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Le congrès de pharmacie hospitalière, organisé par le SYNPREFH, s’est déroulé du 18 au 20 mai 2016 à Clermont-Ferrand.

Une session sur les médicaments de thérapie innovante (MTI) et médicaments de thérapie innovante préparés ponctuellement (MTI-PP) s’y est déroulée.

Une session portait sur la réglementation des MTI, par A. Fabreguettes de l’APHP. Celui-ci a présenté les différences entre les médicaments de thérapie génique, les médicaments de thérapie cellulaire, issus de l’ingéniérie tissulaire, a réexposé les médicaments actuels et à venir et les risques à prendre en compte pour ces produits.

Claude Bernard de la Pitié Salpétrière a présenté les BP et la pratique de la thérapie cellulaire, avec la présentation des domaines de responsabilité, de l’importance de la traçabilité.

Ensuite deux expériences hospitalières ont été présentées :

  • Le CHU de Lille (Michèle Vasseur), pharmacien, qui a présenté le circuit et les exigences d’une reconstitution finale internalisée à la PUI, dans des locaux normalement dévolu à la production des cytotoxiques, dans le cadre d’un essai clinique.
  • Le CHU de Nantes avec une structure réalisant déjà une activité de production de thérapie cellulaire (Florence Vrignaud), qui a signé une convention avec la PUI, et qui a présenté la démarche mise en œuvre auprès de l’ARS.

 

Le résumé de la session par Hopipharm est la suivante :

Les médicaments de thérapie innovante (ou MTI) comprennent les médicaments de thérapie génique et cellulaire ainsi que les médicaments issus de l’ingénierie cellulaire ou tissulaire et les médicaments combinés de thérapie innovante.

Ces MTI, réglementés en 2007 par la Communauté européenne et prévus dans la loi n° 2011-302 du 22 mars 2011, se développent dans nos établissements hospitaliers.

 

Jean-Roch Fabreguettes, pharmacien à l’AGEPS de l’AP-HP, définit ces différents nouveaux médicaments :

– médicaments de thérapie génique : l’effet thérapeutique dépend directement de la séquence d’acide nucléique recombinant,

– médicaments de thérapie cellulaire : les cellules doivent avoir fait l’objet d’une modification substantielle ou ne sont pas destinées aux mêmes fonctions chez le donneur et chez le receveur.

Selon le Comité des médicaments de thérapie innovante, les modifications substantielles concernent la culture, le transfert de gènes, les modifications du génome et les altérations du phénotype.

– médicaments issus de l’ingénierie tissulaire : contiennent les cellules ou tissus qui ont été soumis à une manipulation substantielle , de façon à obtenir des caractéristiques biologiques, des fonctions physiologiques ou des propriétés structurelles utiles à la régénération, à la réparation ou au remplacement recherchés. Les cellules ou les tissus ne sont pas destinés à être utilisés pour la (les) même(s) fonction(s) essentielle(s) chez le receveur et chez le donneur.

D’un point de vue réglementaire, les MTI sont des médicaments soumis au monopole pharmaceutique, aux BPF et BPP, doivent avoir une AMM européenne et dépendent de la pharmacovigilance.

Les MTIpp (préparés ponctuellement) doivent être fabriqués en France dans des établissements spécialisés mais pas forcément pharmaceutiques. Ils doivent être utilisés en France, sur prescription médicale et pour un malade déterminé.

Aujourd’hui, plusieurs médicaments n’ont jamais été commercialisés en France. Deux médicaments vont l’être très prochainement : HOLOCLAR (Chiesi)  pour les brûlures oculaires et IMLYGIC (Amgen) pour le mélanome.

Dans l’avenir, les CAR T Cell sont prometteuses. Plusieurs grandes firmes ont des programmes de recherche en cours. Il s’agit de lymphocytes T du patient prélevés au patient puis modifiés génétiquement in vitro de manière à leur faire exprimer un récepteur artificiel dit chimérique.

Ensuite, sont évoqués les risques aussi bien pour les personnes (risque d’infectiosité, réplication, résistance) que pour les produits (chaine du froid et risque septique car pas de filtration possible).  Tout cela conduisant au final à une formation et une information indispensable des différents acteurs.

Claude Bernard, du GH Pitié Salpétrière (AP Paris), évoque la qualité des produits et fait le parallèle entre les Bonnes Pratiques de thérapie cellulaire (OCT 2010) et les Bonnes Pratiques pharmaceutiques. On retrouve les mêmes critères sur les ZAC, la réception des prélèvements, leur traitement et la traçabilité.

Les MTI nécessitent une congélation à -180° imposant des manipulations particulières : utilisation d’agent cryoprotecteur (DMSO 10%), une descente en température avec de l’azote liquide et la conservation dans des enceintes thermostatiques (cuve à azote) et, enfin, le stockage dans de l’azote gazeux ou liquide.

De la même façon, la décongélation doit se faire selon des procédures peu habituelles dans nos PUI : décongélation à sec ou au bain-marie, puis lavage des cellules pour éliminer le DMSO.

La dernière partie de la session est un retour d’expérience de 2 établissements : Michèle Vasseur pour le CHU de Lille et Florence Vrignaud pour le CHU de Nantes. Dans ces cas, la préparation de MTI se fait dans le cadre de recherche biomédicale.

A Lille, un seul MTI est préparé : le T-VEC pour le traitement du mélanome. Le flacon est reçu prêt à l’emploi, congelé à -180°. Il doit être décongelé et mis en seringue pour injection intra-tumorale. Différentes pistes ont été étudiées (laboratoire de virologie, plateau de thérapie cellulaire, zone de fabrication des médicaments non dangereux) mais c’est la zone de fabrication des anticancéreux qui a été retenue.

La manipulation se fait dans un isolateur de transfert dédié et en système clos (PHASEAL). Toutes les étapes ont été validées par le promoteur.

La prescription se fait de la même façon que pour les chimiothérapies (même circuit et même logiciel) mais les unités sont différentes (PFU/ml, prescription en volume et selon la taille de la tumeur) et nécessiteront donc de faire évoluer les logiciels.

De nombreuses procédures ont été mises en place pour la réalisation de contrôles, pour réduire le risque de contamination croisée et pour protéger le personnel

La préparation est réalisée en dehors des heures d’ouverture de l’unité soit avant 7H ou après 17H.

La solution lilloise, très protocolisée, fonctionne correctement pour ce MTI mais ne serait pas forcément reproductible pour d’autres. Une réflexion est en cours pour des locaux dédiés dans la future PUI.

A l’inverse, Nantes s’est orienté vers une démarche de rapprochement PUI et unité de thérapie cellulaire et génique (UTCG). Après étude des locaux, de la faisabilité, il a été décidé de créer une antenne de la PUI au sein de l’UTCG avec gestion par un pharmacien rattaché à la PUI. L’ARS a été sollicitée et c’est finalement un dossier de demande de modification de l’autorisation initiale de la PUI qui a été déposé. Cette autorisation a été obtenue en juin 2015.

La solution lilloise permet de répondre à toutes demandes de préparation de MTI.

 

En conclusion, il apparaît que les 2 approches sont différentes mais qu’elles répondent à la demande des promoteurs et des cliniciens.

 

Une discussion s’installe dans la salle autour de la réelle compétence des pharmaciens hospitaliers dans ce domaine. Pour certains, le pharmacien reste le spécialiste de la galénique et le garant des BP. Pour d’autres, les unités de thérapie cellulaire ont davantage la connaissance « produit ». Tout le monde s’accorde pour dire qu’une formation est indispensable. Il est évoqué la réforme du DES qui pourrait proposer 2 « hyper spécialités » à savoir la radiopharmacie et la fabrication des MTI.