Preparations hospitalieres et magistrales

veille bibliographique en langue française sur la préparation/fabrication de médicaments en pharmacie à l'hopital et en pharmacie d'officine

Liste des médicaments nécessitant un filtre pour l’administration et/ou la préparation — 6 avril 2021

Liste des médicaments nécessitant un filtre pour l’administration et/ou la préparation

Des auteurs américains ont mis à jour en 2019 une liste des médicaments qui nécessitent un filtre soit pour l’administration, soit pour la préparation, selon la FDA (agence américaine du médicament), selon les informations du résumé des caractéristiques du produit.

Les éventuelles conséquences ou intérêt de la filtration ne sont pas évoquées dans l’article.

Comment réduire la contamination aux cytotoxiques dans les services de soins : à propos d’une étude sur les dispositifs de sécurisation de l’administration —

Comment réduire la contamination aux cytotoxiques dans les services de soins : à propos d’une étude sur les dispositifs de sécurisation de l’administration

Photo de Ivan Samkov sur Pexels.com

L’équipe de Saint Priest en Jarez a mené une étude (CONTAMOINS) avant/après au sein de sa structure en hopital de jour d’oncologie pour vérifier si l’implémentation de dispositifs de sécurisation de l’administration (DSA) réduisait l’exposition aux cytotoxiques sur les gants des soignants.

Ces dispositifs de sécurisation réduisent l’exposition au moment de la déconnexion du cathéter et au moment du rinçage des lignes de perfusion. L’efficacité de tels dispositifs est peu étayé dans la littérature (2 études).

Le dispositif évalué est celui de chez CAIR.

L’étude de la contamination sur les gants était réalisé par le dosage de 10 cytotoxiques différents. Ainsi 60 échantillons ont été analysés.

L’analyse d’un éventuel surcout était également réalisée.

La pratique avec les dispositifs a conduit à une baisse de la contamination de 58 à 15%.

Il est retrouvé une baisse de la contamination en cyclophosphamide et pemetrexed, mais pas en irinotécan (lié à une contamination croisée dans le service a priori).

Parmi les différents paramètres évalués, l’ajout de ces DSA est l’élément qui concourt le plus à une réduction de la contamination. Le surcout estimé est de 0,57 euros. Les autres paramètres (rythme de changement de gants, etc.) n’ont pas été significatifs.

Contrôle qualité des chimiothérapies par UV Raman : comparaison à la chromatographie — 8 mars 2021

Contrôle qualité des chimiothérapies par UV Raman : comparaison à la chromatographie

Les chimiothérapies sont reconstituées de manière centralisée dans les pharmacies des hopitaux, afin de réduire l’exposition des soignants aux produits, et pour permettre une meilleure gestion des restes de flacons (reliquats). Ces reconstitutions sont adaptées à chaque patient, en terme de dose, en fonction de son poids, etc,…

Pour améliorer les modalités de préparation il est essentiel de réaliser des contrôles sur chacune de ces préparations, afin d’identifier d’éventuelles erreurs de dose ou de principe actif. Plusieurs techniques de contrôle existent, et parmi les plus employées pour sa fiabilité et son caractère non invasif (réduisant la contamination), on retrouve la spectroscopie Raman couplée à l’absorption UV.

Peu de données existent comparant cette technique UV Raman, à d’autres techniques telles que l’HPLC-UV-DAD, qui est plus complexe à mettre en œuvre, basée sur la séparation des analytes.

Une équipe allemande a publié, dans le journal scientifique ABC, une comparaison de ces deux techniques réalisées sur une même poche de chimiothérapie. Cinq principes actifs chimiques ont été employés : 5-fluorouracil, cyclophosphamide, gemcitabine, irinotecan et paclitaxel.

L’analyse a porté sur 136 préparations, provenant de 45 hopitaux. Toutes les préparations étaient diluées dans du NaCl 0,9%. Pour l’HPCL les échantillons étaient diluées (dans du NaCl 0,9%), à la différence des échantillons destinées au Raman. Les résultats étaient présentés en incertitude (uncertainity), calculée comme la racine de la somme des erreurs au carré.

Les incertitudes entre les deux techniques étaient comparables pour le 5-fluorouracile, cyclophosphamide et gemcitabine, alors que des différences sont retrouvées pour l’irinotécan et le paclitaxel. Fortement concentrées, les solutions de ces deux principes actifs ont montré une viscosité plus élevée et une nette tendance à mousser, ce qui peut entraîner des problèmes pendant le processus d’injection par l’échantillonneur automatique.

Peu d’études comparatives ont été réalisées. Ainsi la technique par Raman-UV est dépendante de la composition de la formulation, et ses limites (notamment liées à la formulation et à l’éventuelle préparation de l’échantillon) doivent être prises en compte.

A propos d’une expérience de centralisation de surveillance microbiologique de ZAC dédiées à la préparation aux USA — 9 novembre 2020

A propos d’une expérience de centralisation de surveillance microbiologique de ZAC dédiées à la préparation aux USA

La surveillance microbiologique est un élément essentiel de l’évaluation de l’intégrité et du contrôle des zones de préparation des médicaments stériles à l’hopital ; cette surveillance permet de garantir le maintien d’un niveau microbien en dessous de valeurs seuils d’intervention établies.

Des auteurs américains ont réalisé, dans le journal de pharmacie hospitalière américain, une description d’une organisation centralisée de cette surveillance entre plusieurs sites, en conformité avec la réglementation applicable (USP 797).

La surveillance microbiologique comprend ainsi la collecte d’échantillons viables, l’interprétation des résultats des échantillons, la planification et les investigations d’intervention en cas de valeur supérieur aux niveaux seuils attendus ainsi que la gestion des enregistrements.

La gestion centralisée par un personnel dédié et formé est potentiellement un moyen efficace pour les grands systèmes de soins afin de normaliser la gestion des résultats de la surveillance microbiologique et d’assurer la conformité réglementaire.

Risque d’exposition aux cytotoxiques à la déconnexion des tubulures de perfusion par les infirmiers —

Risque d’exposition aux cytotoxiques à la déconnexion des tubulures de perfusion par les infirmiers

L’équipe de la pharmacie de Toulouse a récemment publié dans le journal américain de pharmacie hospitalière un travail portant sur l’estimation du risque d’exposition aux cytotoxiques à la déconnexion des tubulures dans les services de soins.

La déconnexion de la ligne de perfusion après l’administration de médicaments cytotoxiques comporte un risque de contamination possible pour les soignants dans les services de soins ; intuitivement, rincer la tubulure après la perfusion pourrait diminuer la quantité de médicament cytotoxique restant susceptible d’exposer le soignant, en plus de permettre de perfuser la totalité de la dose au patient.

Dans l’étude de simulation de perfusion in vitro, le rinçage avec un volume de solution 3 fois supérieur au volume d’espace mort du set de perfusion n’a pas entraîné un nettoyage complet de la tubulure et a conduit à retrouver des traces de cytotoxiques ; Un rinçage avec un volume double du volume de l’espace mort a permis une perfusion> 99% de la dose préparée. Cette étude a été réalisée avec 3 cytotoxiques différents (dans différents solvants, à des débits de flush variable) et a utilisé, pour rechercher les traces résiduelles de cytotoxiques, une méthode analytique sensible (HPLC-UV), avec détection à la longueur d’onde appropriée pour chaque cytotoxique. La lipophilie de la molécule perfusée pourrait avoir une influence sur l’efficacité du rinçage, mais pas le choix du solvant ou le débit.

Ainsi les auteurs concluent à un risque constant d’exposition quand ils deconnectent la tubulure, à la fin de la perfusion. Pour l’éviter, il pourrait être utile d’évaluer des dispositifs médicaux de type « système clos » sur les extrémités des tubulures.

Quelle réglementation pour participer à la préparation et réaliser la dispensation des CAR-T cells en France — 10 février 2019

Quelle réglementation pour participer à la préparation et réaliser la dispensation des CAR-T cells en France

Un article récemment publié dans le Bulletin du Cancer fait le  point sur l’organisation des Car T cells en France. Deux auteurs impliqués dans la recherche clinique sur les médicaments de thérapie innovante (MTI), le Pr Chabannon de Marseille et le Pr Larghero de Paris, présentent la situation française actuelle.

Les CAR-T Cells sont des lymphocytes T génétiquement modifiés pour exprimer un récepteur chimérique à l’antigène (« chimeric antigen receptor » ou CAR). Leur intérêt a été montré dans le cas des hémopathies lymphoïdes B de  haut grade ou à un stade avancé aux Etats Unis, il y a quelques années, et son utilisation en France est en  train de se mettre en place, avec la nécessité de se fondre dans la réglementation européenne. Ces produits rentrent dans la catégorie des médicaments de thérapie innovante (MTI).

Ainsi le distinguo  est fait entre :

  • Les CAR T cells industriels, comme ceux ayant eu récemment une autorisation de mise sur le marché, à savoir Kymriah° (tisagenlecleucel) et Yescarta° (axicabtagene ciloleucel). Il s’agit de  Car t cells autologues c’est-à-dire dérivant du donneur ( nécessitant un prélèvement qui est aussi contrôlé en plus par la société, expédié vers un site centralisé de fabrication du médicament final (« central manufacturing organization » CMO), rarement en France. Le don est ensuite transformé et remis à disposition sous la forme d’une suspension cellulaire cryopréservée en poche ou en tube qu’il va falloir retourner  vers l’hopital ou il sera in fine administré.  La complexité de la problématique du stockage au sein d’installations de cryobiologie sécurisée dans les hopitaux est présentée, ainsi que la parfois nécessaire manipulation lors de la décongélation.

  • Les CAR T cells préparés sous le statut de MTI-PP ou de médicament expérimental, c’est-à-dire non manufacturés par un établissement pharmaceutique, mais par une structure hospitalière ou de l’EFS (dits « hospital exemption »). Les couts importants  et les lacunes du financement de structures de production dans ce contexte de recherche clinique sont aussi présentées, ainsi que les perspectives de développement de CMO d’avantage locaux et susceptibles de répondre à des prestations à visée de recherche clinique de petite échelle,

Enfin les problématiques de financement, la nécessité d’une prise en charge de ces produits mais aussi de tous les coûts associés des séjours des patients sont présentées dans la conclusion ; les interfaces à développer entre industriels, hopitaux, acteurs de la recherche clinique, mais aussi autorités de tutelles se doivent encore d’être définis.

Etude de la contamination microbiologique d’un automate de préparation de cytotoxiques à l’hôpital — 8 février 2019

Etude de la contamination microbiologique d’un automate de préparation de cytotoxiques à l’hôpital

Des auteurs néerlandais employant l’automate APOTECA CHEMO ont étudié, dans Eur J Pharm Sci, la contamination microbiologique à l’intérieur de l’automate, notamment lors de la ponction répétée dans un même flacon. Cet automate sert à réaliser des préparations de cytotoxiques. La vidéo présente cet automate.

apoteca

Les flacons et produits le nécessitant sont préalablement décontaminés par de l’alcool isopropylique à 80% avant d’être entré dans la zone de chargement de l’automate placé dans une zone de classe C. L’automate est quotidiennement et manuellement décontaminé en fin de journée.

Trois opérateurs différents ont fait réaliser par l’automate des opérations divers (reconstitution d’un liquide, …) sur 3 jours 32 poches de volume comprises entre 50 et 250 mL ; aussi 50 flacons reponctionnés 6 fois chacun ont servi au remplissage avec du milieu de culture de 300 seringues de 15 mL, durant 8 jours.

Des prélèvements environnementaux d’air et de surface étaient réalisés en parallèle. Un comptage particulaire situé au point le plus critique de l’automate était réalisé en continu.

Aucune contamination n’était retrouvée quelque soit le prélèvement.

Ce travail permet de définir une méthodologie à adopter pour assurer la validation microbiologique d’un automate de préparation en environnement de production hospitalière.

Geersing TH, Franssen EJF, et al. Microbiological performance of a robotic system for aseptic compounding of cytostatic drugs. Eur J Pharm Sci 2019.

Diplôme Universitaire préparations aseptiques de médicaments à Lille : il reste encore des places ! — 2 novembre 2016
Communications sur les préparations à la 19ème conférence européenne du GERPAC 2016 — 22 octobre 2016

Communications sur les préparations à la 19ème conférence européenne du GERPAC 2016

apoteca

La 19ème conférence européenne du GERPAC s’est déroulé du 5 au 7 octobre 2016 à Hyères.

L’ensemble des communications et des conférences portait sur les cytotoxiques et les préparations stériles, et (depuis quelques années) sur la préparation des doses à administrer. En voici une rapide sélection :

  • retour d’expérience de la mise en oeuvre de la production de poches de nutrition parentérale avec le logiciel de prescription Logipren° (qui sert à prescrire l’ensemble des thérapeutiques et la nutrition en néonatologie) (Poitiers)
  • validation d’une méthode ultra-rapide de contrôle microbiologique de préparations hospitalières de bevacizumab par cytométrie à balayage (Lyon)
  • technique de dosage non destructif par spectroscopie UV Raman pour les poches de 5-FU (Lille)
  • collyre de piperacilline à 20 mg/mL en alternative aux collyres de ticarcilline (la spécialité employée étant actuellement en rupture de stock) avec validation d’une méthode analytique dite indicatrice de stabilité (Hotel-Dieu)
  • intérêt du mirage des préparations injectables stériles (Angers)
  • impact du changement de véhicule (d’ora vers syrspend) pour la réalisation des suspensions buvables et mise en évidence d’incompatibilités galéniques, quand présence de silice ou de cellulose dans le comprimé employé (Rennes).
  • organisation pharmaceutique pour la préparation de seringues pré-remplies de sulfate d’atropine en cas d’intoxication terroriste aux organophosphorés dans des conditions d’urgence (avec des combinaisons portées dans la zone de décontamination) (Lyon).
  • comparaison de méthode de préparation de gélules pour les essais cliniques (Bordeaux)
  • nouvelles normes ISO:14644-1 et -2 pour les salles propres
  • étude des mélanges d’analgésiques administrés par voie intrathécale (Poitiers)
  • formulation d’une solution buvable d’urée à 0,5 g/mL dans l’inorpha° et étude de la stabilité (1 mois entre +2 et +8°C) (Strasbourg)
  • assistance à la préparation avec la pompe medi-mix° (IMF)
  • suspension orale d’hydrochlorothiazide à 2 mg/mL dans le syrspend SF pH 4 (sans conservateur) stable 28 jours entre +2 et +8°C (Poitiers)
  • centralisation des seringues de lipides (avec vitamines et oligoéléments) en pharmacie et stabilité de 4 jours (Clermont Ferrand).
Communications sur les préparations – SNPH-PU : posters et résumés sur les préparations — 21 octobre 2016

Communications sur les préparations – SNPH-PU : posters et résumés sur les préparations

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Le Congrès de Pharmacie Hospitalière, organisé par le SNPHPU (syndicat national des pharmaciens praticiens hospitaliers et praticiens hospitaliers universitaires), s’est déroulé du 28 au 30 septembre 2016 à Avignon.

Une base de données des posters permet de retrouver les résumés des posters des années précédentes.

Un certain nombre de travaux portant sur la pharmacotechnie et les préparation ont été présentés.

Voici une sélection de posters :

  • Suspension buvable de cloxacilline à 50 mg/mL dans le syrspend pour la pédiatrie, préparée à partir d’Orbénine, stable 5 jours à +2°C et +8°C, menée par l’équipe du CHU de Rennes.
  • Suspension buvable de nitrendipine à 5 mg/mL dans le syrspend pH4 pour la pédiatrie, préparée à partir de Nidrel°, stable 60 jours avant ouverture, menée par l’équipe du CHU de Rennes.
  • Essais de solubilisation du temozolomide pour la mise au point d’une solution buvable qui se sont avérés infructueux (dans divers cyclodextrines et avec le DMSO, le PEG 300et le propylène glycol) ; la préparation de suspension buvable à 5 mg/mL a été maintenue (mené à Créteil).
  • Tarification d’une suspension buvable de temozolomide à 5 mg/mL à l’institut Gustave Roussy : le prix de cession a été calculé à 739 euros pour 6 unidoses, bien inférieur au coût d’une cure IV estimée à 13900 euros.
  • Sécurisation de la rétrocession de vancomycine orale, par réalisation d’une solution buvable à 50 mg/mL à partir de la forme IV diluée dans le syrspend°. La forme buvable obtenue peut se conserver 90 jours entre +2 et +8°C.
  • Développement d’un sirop de méthadone pour l’enfant à 0,5 mg/mL, suite à un accident lié à la manipulation de la forme adulte. De manière rétrospective, il a été montré que cette forme aurait été utile chez 6 patients enfants traités précédemment.
  • Préparation pour un enfant inclus dans le protocole d’essai clinique FRALLE-B (dans la leucémie aigue lymphoblastique), qui nécessitait un traitement adapté par methotrexate et thioguanine. La préparation de thioguanine a été réalisée sous forme de gélule ; la préparation de methotrexate a été réalisée sous forme buvable, selon le protocole de la pharmacie d’Angers (avec bicarbonate de sodium en poudre, Ora sweet et eau PPI) (mené à Limoges).
  • Etude des concentrations des seringues en vancomycine préparées en néonatologie, dans le but de les centraliser à la pharmacie sous une forme prête à l’emploi  : cela a concerné le recueil de 339 préparations et abouti à proposer 5 concentrations (3 ; 4 ; 6 ; 8 et 10 mg/mL) susceptibles de couvrir 77,6% des préparations, avec une préparation dans des seringues de 20 mL (mené à Cochin).
  • Centralisation de la préparation des seringues de SMOF-lipid° à la pharmacie, permettant une réduction par 2 des couts en lipide et une satisfaction des équipes soignantes (à Tours).
  • Incompatibilité entre la vitamine B1 injectable (Bevitine°) et le nouveau mélange d’oligoéléments Nutryelt° (qui remplace le Decan°), avec formation d’une coloration violette fugace puis apparition d’un précipité blanc, employé dans les protocoles anti-oxydants, reproduit en in vitro.
  • Contrôle par spectrophotométrie UV de gélules à diluer pour obtention d’une solution rectale de pentobarbital, pour sédation en radiologie pédiatrique (mené à l’hopital Trousseau).
  • Contrôle de pertuzumab (employé dans les cancers gynécologiques HER2+) après préparation et dilution, par spectrophotométrie UV/IRTF (mené à Suresnes).
  • Description de la méthode analytique de type indicatrice de stabilité, validée par CLHP par exclusion stérique du ziconotide (Créteil).
  • Optimisation d’un protocole de sédation chez l’enfant avant IRM à partir de pentobarbital en suppositoire (30 min avant l’examen) et de mélatonine en gélule (à diluer 15 minutes avant l’examen) à la place de l’hydrate de chloral ou d’une anesthésie générale. Le protocole a été évalué chez 9 enfants, et jugé satisfaisante (qualité des images satisfaisante chez 7 enfants) mais temps d’examen allongé et nécessité de poursuivre la surveillance et le risque de somnolence.
  • Solution buvable de mélatonine à 1 mg/mL dans l’ora blend (stable 90 jours à température ambiante) employée dans la sédation de l’enfant dans le cadre de la réalisation de potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral pour la pédiatrie. Administré 20 minutes avant l’examen, cette formulation a été développée en alternative aux anti histaminiques (Marseille).
  • Choix d’un solvant pour solubiliser de l’urée (employé dans le cadre d’hyponatrémies), pour administration après préparation extemporanée : vérification de la dissolution dans 30 puis 50 mL et évaluation du goût (car l’urée a un goût amer et désagréable). Les solvants testés étaient l’arôme banane et framboise, les véhicules pour suspension buvable (inorpha°, ora blend° et ora sweet SF°) et les jus de fruits et sirops. A l’unanimité l’Ora sweet SF additionné d’arôme framboise a été désigné comme le plus satisfaisant (mené à Grenoble).
  • Comparaison de 3 méthodes de broyage (mortier, silent knight° et vis sans fin) sur les propriétés de dissolution et de dimension des particules obtenues, pour 3 médicaments en comprimés, avec des principes actifs appartenant à des classes biopharmaceutiques (BCS) différentes (diltiazem, naproxène, aténolol et furosémide, pour les classes 1, 2, 3 et 4). La méthode de broyage n’a pas d’influence sur les propriétés de dissolution, à la différence de la classe BCS (mené à Créteil).
  • Médicaments écrasables et emploi du broyeur sécurisé TOOKAN°: évaluation du bon usage au sein des équipes de soins, à Marseille ; l’utilisation de ces broyeurs nécessite au vu des connaissances des soignants des resensibilisations régulières.
  • Analyse de l’administration des médicaments chez des patients porteurs de sonde de nutrition entérale : 30% des patients sondés avaient un médicament inadapté (à Poitiers).
  • Evaluation du collyre de sérum autologue chez 11 patients avec une réaction de GVH oculaire : Pour 6 patients traités au long cours, l’amélioration clinique est significative. cela permet d’envisager l’ouverture à d’autres indications et de faire évoluer la formulation (passage d’une concentration à 50% au lieu de 20% et modification des excipients pour augmenter le temps de contact (mené à Nantes).
  • Stabilité de collyres de voriconazole à 10 mg/mL (préparé dans du NaCl 0,9%) de 3 mois congelé, et d’un mois (après décongélation) conservé non ouvert entre +2 et +8°C.
  • Injection intraoculaire d’amphotéricine B liposomale à 0,1 mg/mL dans la prise en charge des mycoses oculaires évalué chez 7 patients (4 avec kératomycose et 3 avec endophtalmie fongique) de manière rétrospective, avec chez 6 patients ce qui a évité une aggravation des lésions oculaires (à l’hotel Dieu à Paris).
  • Remise en cause de l’intérêt de décontaminer les dispositifs médicaux entrant dans une unité de reconstitution des cytotoxiques (à Saint Brieuc);
  • Organisation du circuit lié au blinatumomab employé dans la leucémie aigüe lymphoblastique (mené à l’Hotel Dieu à Paris)
  • Intérêt de la préparation hospitalière de cuivre/histidine (fabriquée par l’AGEPS) dans le traitement de la maladie de Menkès chez 4 patients.
  • Gestion des médicaments de thérapie innovante en pharmacie hospitalière, suite à 5 faisabilités pour des essais cliniques et 28 préparations réalisées (dont le talimogene laherparepvec dans le mélanome) dans une ZAC différente de celles pour les cytotoxiques (Saint Louis).
  • Répartition des activités de reconstitution pour les essais cliniques dans les pharmacie ou dans les services de soin. Ainsi près de 40% des essais cliniques sont reconstitués  en service de soins, sans hotte ou isolateur (Montpellier).
  • Modalités de consentement du donneur et du receveur pour la transplantation du microbiote fécal (Caen).
  • Etude de l’efficacité de solutions de bain de bouche dans la prise en charge préventive de la mucite buccale chimio-induite, par la préparation de bicarbonate de sodium  et de préparation de type nystatine, de lidocaïne et de bicarbonate de sodium (Mulhouse).