Preparations hospitalieres et magistrales

veille bibliographique en langue française sur la préparation/fabrication de médicaments en pharmacie à l'hopital et en pharmacie d'officine

Premières Journées francophones de la Préparation Pharmaceutique – 10 et 11 mars 2022 — 22 mars 2022

Premières Journées francophones de la Préparation Pharmaceutique – 10 et 11 mars 2022

Les 1ères journées francophones de la préparation pharmaceutique se sont déroulées les 10 et 11 mars 2022 à la faculté de Pharmacie de Paris (Luxembourg).

En introduction La SOTP (Société des Officinaux sous-traitants en Préparations magistrales) change de nom et devient PreF (Pharmaciens des Préparatoires de France). Des affiches et des documents portant sur la  promotion de la préparation pharmaceutique magistrale dans les domaines de la pédiatrie, de la dermatologie, les ruptures,… sont en cours de diffusion.

Valérie SALOMON de l’ANSM a pu refaire un point sur les nouvelles BPP et le calendrier de déploiement.

Elle rappelle une enquête publique actuelle pour porter au formulaire national 3 formules d’aromathérapie.

La ligne directrice 3 portant sur les préparations dans le  cadre des essais cliniques devrait être en enquête publique prochainement.

Elle a présenté également la démarche qui a conduit aux préparations hospitalières spéciales (production de curares).

Son intervention sur les nouvelles BPP a été complétée par Valérie GODINOT de l’ARS Ile de France.

Karim Khoukh, pharmacien au contrôle de la pharmacie Delpech a présenté  l’intérêt de disposer d’une HPLC en pharmacie d’officine, et quels problèmes peuvent être résolus.

Le Pr Megerlin (Strasbourg) a fait un point sur la réglementation relative aux préparations pharmaceutiques en France et en Europe.

Une table ronde a réuni des représentants de plusieurs pays (Belgique, Espagne, Tunisie, Suisse, Algérie) pour évoquer la réglementation relative aux préparations dans leur pays.  

Au cours du deuxième jour, le Pr Françoise BRION a présenté la réforme de formation des préparateurs en  pharmacie, avec la mise en place du DEUST préparateurs & techniciens en pharmacie à Paris et au niveau national.

Le diplôme a été découpé en  DEUST en 4 semestres avec des examens tous les semestres. A partir de l’année prochaine, pour les universités qui ont pris cette orientation, l’inscription passera par PARCOURS SUP.  

Amna Sabri, pharmacien à l’hopital Debré AP HP, a ensuite réalisé une présentation portant sur le choix des formes solides ou formes liquides pour la réalisation de préparation dans le champ de la pédiatrie.

Christophe Curti, pharmacien à l’APHM a présenté les problématiques relatives aux études de stabilité des préparations.

Pierre Nicolas BOIVIN, pharmacien au CHU de Rennes, a présenté le relais ville-hôpital notamment pour la pédiatrie, avec le contexte des préparations.  

Le Pr Fabrice Pirot des Hopitaux Civils de Lyon a présenté la gestion des ruptures des curares et la mise en place de la production pharmaceutique hospitalière.

Fabien Bruno a présenté la gestion des ruptures de solution hydro alcoolique.

La dernière après midi portait sur le cannabidiol, dans le cadre des préparations pharmaceutiques, au dela de l’expérimentation actuelle menée par l’ANSM.

La session a débuté avec le retour d’expérience patient avec Mme Jackson : sa fille de 17ans présente un syndrome activation mastocytaire depuis 2020, justifiant l’emploi du cannabidiol en préparation pharmaceutique, qui a permis une résolution de sa symptomatologie (douleurs persistantes très handicapantes) et amélioration de sa qualité de vie.  

Le Dr Grégo, médecin maladies de la douleur à l’hôpital Necker et à l’Inserm, a rappelé qu’actuellement, de manière globale, il y a peu voire pas d’études vs placebo. Le statut de médicament (préparation pharmaceutique) permet au médecin de mieux suivre le patient, notamment la survenue d’effets indésirables (risque hépatique particulièrement).

Elle a pu présenter les recours à cette thérapeutique, dans le cadre de nombreuses pathologies généralement rares et génétiques.

Elle a rappelé que chez l’enfant la présence de THC peut etre très préjudiciable, notamment dans le  cadre des risques pendant la  croissance.

Deux projets de monographie pourraient être en enquête publique en fin d’année (1 sur les sommités fleuries et l’autre sur le cannabidiol).  

Ces sessions ont été complétées par François Bruneaux de la DGS et par Franck paillard (directeur BU matières premières et hospitalières à la COOPER).

« Mieux vaut reconstituer les injectables à la pharmacie » (ter repetita) —

« Mieux vaut reconstituer les injectables à la pharmacie » (ter repetita)

Une méta-analyse, réalisée par une équipe néerlandaise (donc différente des équipes britanniques ayant réalisé les 2 précédentes ici et ) a repris l’ensemble des études portant sur les contaminations des préparations injectables, entre 2000 et 2018.

Elle compare les taux de contamination si préparées en service clinique et en pharmacie.

Ainsi le taux de contamination est environ 100 fois supérieure quand la reconstitution est réalisée dans un service de soins.

Les taux de contamination dans l’environnement clinique (à partir de 13 études) variaient entre 1,09 et 20,70%. Dans l’environnement de la pharmacie (pour 5 études), tous les taux de contamination étaient de 0,00 %, sauf pour une étude (0,66 %).

La date de 2000 est justifiée par un durcissement de la réglementation pharmaceutique.

Cette méta-analyse, couplée à une revue systématique permet d’identifier au moins 10 nouvelles études par rapport à la méta-analyse précédente de 2015.

EuPFI 2021 (13° édition) : médicaments pédiatriques en Asie — 22 septembre 2021

EuPFI 2021 (13° édition) : médicaments pédiatriques en Asie

Photo de Lucky Trips sur Pexels.com

La problématique des médicaments chez l’enfant ainsi que la compilation de données cliniques dans ce domaine est mondiale, avec des disparités entre les régions du monde. Les médicaments dédiés en pédiatrie sont toujours manquants dans de nombreux champs, et les données cliniques dans cette population sont toujours liminaires, du fait d’une évaluation encore insuffisante.

Ainsi, concernant les nouveaux antibiotiques en développement dans le monde, 4078 essais cliniques sont recensés chez l’adulte, 76 essais entre 0 et 18 ans, 23 chez le nouveau né et 8 chez le prématuré…

La première conférence de l’EuPFI a porté sur les problématiques posées par les médicaments en pédiatrie dans 3 pays asiatiques, à savoir l’Inde, le Japon et la Thaïlande.

Il n’existe pas de réglementation commune en Asie, comme en Europe le réglement pédiatrique de 2007 portant sur les médicaments pédiatriques, ou le Pediatric research equity act (PREA) de 2003 aux USA.

Concernant l’Inde, Jeeson Unni, qui promeut le formulaire dédié aux médicaments en pédiatrie (soutenu par la société indienne de pédiatrie), appelé « IAP drug formulary« , équivalent indien du « BNF for children » britannique, a présenté un panorama des risques de mésusage des médicaments en Inde :

  • 258 formulations différentes de vitamine D sur le marché indien ! des analyses sur l’un d’eux a retrouvé un surdosage de 4000 fois la valeur indiquée sur l’étiquette !
  • l’absence de formulations dédiées, et la difficulté de prise en compte de grandes variations de poids (de 0,5 à 5 kg), qui posent le probleme de l’adaptation du volume (et sa précision)
  • l’absence de formulations dédiées : doxycycline, linazolide, cloxacilline, levofloxacine, clindamycine, …
  • des risques associés aux excipients : présence d’alcool benzylique dans les injectables et solutions endotrachéales (doses entre 99 et 234 mg/kg/j), d’alcool,…

Jumpei Saito, pharmacien hospitalier à Tokyo a présenté les problématiques et caractéristiques au Japon. Ainsi la forme majoritaire au Japon reste la poudre de médicament (en multi-particulates (granules fins ou granules)), pesés en totalité avec ajout éventuel d’excipients pour améliorer la fluidité.

Cette poudre est ensuite répartie en dose unique, en sachet, automatiquement par une machine dédiée, qui permet aussi l’étiquetage avec les mentions relatives au patient.

Les formes liquides sont encore rares au Japon (5 à 7% des formes orales).

Une activité de préparation des médicaments (compounding) reste soutenue. L’évaluation de l’acceptabilité de certaines formes galéniques innovantes développées a pu ainsi être présentée.

En Thaïlande, les problématiques restent du même ordre. il n’y a pas de réglementation spécifique relative aux médicaments pédiatriques, et les antibiotiques peuvent être acquis sans ordonnance. De ce fait cela conduit à un mésusage important, par exemple la sur-utilisation des antibiotiques pour les infections des voies aériennes supérieures.

De nombreux médicaments sont encore vendus hors des pharmacies, et les cliniques privées ont une tendance à prescrire de nombreux médicaments, qui ne semblent pas toujours adaptés (absence de dispositifs doseurs dédiés).

Certains principes actifs ne sont pas formulés spécifiquement pour la pédiatrie dans ce pays (sildénafil, oméprazole, érythromycine, prednisolone,…). des préparations réalisées par des pharmaciens sont réalisés, sans responsabilité clairement définie, et sans données de stabilité ou d’efficacité.

Les suppositoires sont peu utilisés en Asie (en sédation au Japon) et les formes innovantes, peu développées.

Sofosbuvir (SOVALDI°) ou la santé hors de prix : LE (début du) scandale ! — 8 septembre 2021

Sofosbuvir (SOVALDI°) ou la santé hors de prix : LE (début du) scandale !

Photo de energepic.com sur Pexels.com

Dans un récent ouvrage, « La santé hors de prix : l’affaire SOVALDI » (RAISONS D’AGIR Editions), Olivier MAGUET, membre de l’ONG Médecins du Monde déconstruit et explique comment un traitement novateur, celui de l’Hépatite C, découvert dans une Université, a conduit à coûter à la Société 84 000 euros par patient !

L’auteur présente dans une première partie comment un médicament, originellement découvert par un universitaire de Cardiff, P. Perrone, a été racheté et développé par une start up, Pharmasset, qui l’a revendu à prix d’or (10 milliards de Dollars !!) à une firme pharmaceutique, qui a également pu en récupérer plus de 60 milliards de Dollars !

Les dépenses publiques massives engendrées par ce médicament ont conduit aux USA à une enquête menée par les sénateurs Wyden et Grassley. Cette enquête a permis de révéler au public et faire toute la transparence sur la définition du prix, bien loin de son coût de développement et de recherche, mais davantage dans une stratégie du maximum de profits possible, défini au travers d’échanges avec les Key Opinion Leaders et décideurs publics accessibles de chaque pays.

L’auteur évoque aussi les idées fausses, définies par la firme, du coût lié au gain pour la collectivité, et la course au brevets, sous couvert de course à l’innovation, avec toutes les dérives associées (les patent trolls, la titrisation, …).

L’ouvrage se termine sur la faillite et le renoncement des Etats, notamment de la France qui a renoncé à mettre en application la licence d’office dans le cas du SOVALDI, mais aussi dans le cas de tous ces nouveaux traitements avec des prix non soutenables pour la collectivité.

Un ouvrage indispensable, à mettre entre toutes les mains de tout professionnel de santé et citoyen préoccupé par les dérives, à l’heure de l’arrivée du ZolgenSMA (Deux millions euros l’injection, pourtant issu de la recherche publique et des fonds du Téléthon !) et de nombreuses biothérapies…

Liste des médicaments nécessitant un filtre pour l’administration et/ou la préparation — 6 avril 2021

Liste des médicaments nécessitant un filtre pour l’administration et/ou la préparation

Des auteurs américains ont mis à jour en 2019 une liste des médicaments qui nécessitent un filtre soit pour l’administration, soit pour la préparation, selon la FDA (agence américaine du médicament), selon les informations du résumé des caractéristiques du produit.

Les éventuelles conséquences ou intérêt de la filtration ne sont pas évoquées dans l’article.

Comment réduire la contamination aux cytotoxiques dans les services de soins : à propos d’une étude sur les dispositifs de sécurisation de l’administration —

Comment réduire la contamination aux cytotoxiques dans les services de soins : à propos d’une étude sur les dispositifs de sécurisation de l’administration

Photo de Ivan Samkov sur Pexels.com

L’équipe de Saint Priest en Jarez a mené une étude (CONTAMOINS) avant/après au sein de sa structure en hopital de jour d’oncologie pour vérifier si l’implémentation de dispositifs de sécurisation de l’administration (DSA) réduisait l’exposition aux cytotoxiques sur les gants des soignants.

Ces dispositifs de sécurisation réduisent l’exposition au moment de la déconnexion du cathéter et au moment du rinçage des lignes de perfusion. L’efficacité de tels dispositifs est peu étayé dans la littérature (2 études).

Le dispositif évalué est celui de chez CAIR.

L’étude de la contamination sur les gants était réalisé par le dosage de 10 cytotoxiques différents. Ainsi 60 échantillons ont été analysés.

L’analyse d’un éventuel surcout était également réalisée.

La pratique avec les dispositifs a conduit à une baisse de la contamination de 58 à 15%.

Il est retrouvé une baisse de la contamination en cyclophosphamide et pemetrexed, mais pas en irinotécan (lié à une contamination croisée dans le service a priori).

Parmi les différents paramètres évalués, l’ajout de ces DSA est l’élément qui concourt le plus à une réduction de la contamination. Le surcout estimé est de 0,57 euros. Les autres paramètres (rythme de changement de gants, etc.) n’ont pas été significatifs.

Administrer des médicaments chez des patients avec une sonde de nutrition entérale : revue de la littérature — 15 mars 2021

Administrer des médicaments chez des patients avec une sonde de nutrition entérale : revue de la littérature

Une revue de la littérature publiée récemment s’intéresse à la problématique des médicaments administrés chez un patient disposant d’une sonde de nutrition entérale.

L’auteur présente successivement la problématique de la biodisponibilité lors de l’administration des médicaments dans ce cadre et les bonnes pratiques concernant la préparation et l’administration.

Ainsi il est rappelé que pour la problématique de la biodisponibilité, l’impact du ralentissement de la vidange gastrique comme rencontré chez les patients avec une maladie critique, ou la séparation de phase de la nutrition entérale dans l’estomac est peu décrit en ce qui concerne l’absorption des médicaments. Ainsi le volume, la composition peut varier chez des patients à jeun ou non et cela, mais aussi le broyage ou la dispersion dans un faible volume de liquide peut impacter significativement l’effet thérapeutique recherché.

L’impact de l’absorption digestive des médicaments chez des patients avec un by-pass gastrique commence à être étudié.

Des données d’interaction entre les médicaments et la nutrition sont également fournies. Il est rappelé que la FDA demande de fournir des données d’absorption d’un nouveau médicament suite à la prise d’un repas de 800-1000 kcal dont 50% d’énergie provenant de lipides. Cependant la modification de la composition du repas « standard » peut avoir un impact différent sur l’absorption, comme cela a été montré avec le ziprasidone.

L’utilisation des systèmes de classification des molécules en fonction de leur solubilité et de leur perméabilité, comme le BCS, peut aider à connaître l’impact d’un repas sur la biodisponibilité : celle-ci augmentée pour une molécule de classe 2 dans la BCS, diminuée pour un classe 3, et pas d’effet pour un classe 1. Les données sont contradictoires pour des molécules de classe 4.

Les erreurs potentielles liées à la problématique des médicaments administrés chez un patient disposant d’une sonde de nutrition entérale sont détaillées. Des propositions de bonnes pratiques sont présentées, sur les différentes phases : prescription, revue de médication, préparation du médicament pour la voie entérale (en fonction de la forme pharmaceutique, en sirop, solide (ainsi le broyage peut conduire à la génération d’un aérosol conséquent, potentiellement (>1 000 000 particules par mètre cube), …), dilution (avec proposition d’une équation), administration, et interaction entre la nutrition entérale et le médicament.

Les problématiques pour des molécules dédiées sont également présentées : anti-épileptiques (carbamazépine, phénytoïne), antibiotiques (azithromycine, quinolones, dolutegravir, plaquenil, isoniazid, voriconazole), lévodopa et warfarine, ainsi que divers médicaments (IPP, …).

Forme buvable de nicardipine —

Forme buvable de nicardipine

Photo de samer daboul sur Pexels.com

La nicardipine est le principe actif contenu dans la spécialité LOXEN°, qui n’existe pas sous une forme adaptée pour l’utilisation en pédiatrie, ou chez les patients présentant des troubles de déglutition.

L’équipe de la pharmacie du CHU de Rouen a développé une formulation d’une forme buvable de nicardipine dosée à 2 mg/mL et a publié des informations relatives à cette forme buvable.

Le principe actif a été formulé dans le véhicule INORPHA, avec adjonction de polysorbate pour aider à la mise sous forme liquide. Il n’a pas été possible d’obtenir de forme satisfaisante visuellement, lors du recours à la gamme ORA ou SYRSPEND.

Ce principe actif est connu comme étant peu soluble dans l’eau et sensible à la lumière.

La stabilité de la forme liquide de nicardipine a été prouvée au moins 90 jours quand stocké à température ambiante ou à +2-+8°C, à l’aide d’une méthode indicatrice de stabilité, avec recours à l’HPLC couplée à la spectrométrie de masse. L’absence de contamination microbiologique a également été démontrée.

L’uniformité de teneur à 3 niveaux d’un flacon multi dose a été démontrée lors de prélèvement de 2,5 mL, avec ou sans agitation. Des essais de mise en seringue buvable de 3 mL ont également démontré l’intérêt de ce conditionnement l’uniformité du remplissage.

Des données de biodisponibilité, d’efficacité et de sécurité d’emploi auraient encore besoin d’être collectées pour mieux connaitre ce nouveau médicament.

Stabilité des collyres de vancomycine à 50 mg/mL — 8 mars 2021

Stabilité des collyres de vancomycine à 50 mg/mL

Photo de Michael Morse sur Pexels.com

Une équipe américaine a publié dans le journal Pharmaceutics une étude concernant la stabilité des collyres de vancomycine. Ces collyres sont utilisés, souvent en association, dans le traitement des kératites et atteintes oculaires, notamment liées à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline. La vancomycine engendre peu de résistance comparativement à d’autres molécules, mais il n’y a pas de formulation industrielle, engendrant la nécessité de réaliser des préparations de collyres, notamment en pharmacie hospitalière.

Les auteurs se sont intéressés à l’impact du solvant (sérum physiologique, PBS ou BSS) et du mode de conservation (à température ambiante ou à +2-+8°C) dans la stabilité de la préparation à 50 mg/mL. Ils se sont intéressés au dosage, mais également à l’efficacité microbiologique, selon la pharmacopée américaine.

A noter qu’en fonction du solvant employé pour la préparation, le pH était différent.

Ainsi il est retrouvé un trouble quand le collyre est réalisé dans le PBS, mais il n’est pas retrouvé de différence dans la concentration (sauf pour PBS à température ambiante), et dans l’efficacité antibiotique, jusque 1 mois après préparation. Il n’est pas identifié de produit de dégradation sur les chromatogrammes.

Le type de conditionnement employé n’est pas détaillé, et le procédé (par filtration stérilisante) n’est pas précisé.

Contrôle qualité des chimiothérapies par UV Raman : comparaison à la chromatographie —

Contrôle qualité des chimiothérapies par UV Raman : comparaison à la chromatographie

Les chimiothérapies sont reconstituées de manière centralisée dans les pharmacies des hopitaux, afin de réduire l’exposition des soignants aux produits, et pour permettre une meilleure gestion des restes de flacons (reliquats). Ces reconstitutions sont adaptées à chaque patient, en terme de dose, en fonction de son poids, etc,…

Pour améliorer les modalités de préparation il est essentiel de réaliser des contrôles sur chacune de ces préparations, afin d’identifier d’éventuelles erreurs de dose ou de principe actif. Plusieurs techniques de contrôle existent, et parmi les plus employées pour sa fiabilité et son caractère non invasif (réduisant la contamination), on retrouve la spectroscopie Raman couplée à l’absorption UV.

Peu de données existent comparant cette technique UV Raman, à d’autres techniques telles que l’HPLC-UV-DAD, qui est plus complexe à mettre en œuvre, basée sur la séparation des analytes.

Une équipe allemande a publié, dans le journal scientifique ABC, une comparaison de ces deux techniques réalisées sur une même poche de chimiothérapie. Cinq principes actifs chimiques ont été employés : 5-fluorouracil, cyclophosphamide, gemcitabine, irinotecan et paclitaxel.

L’analyse a porté sur 136 préparations, provenant de 45 hopitaux. Toutes les préparations étaient diluées dans du NaCl 0,9%. Pour l’HPCL les échantillons étaient diluées (dans du NaCl 0,9%), à la différence des échantillons destinées au Raman. Les résultats étaient présentés en incertitude (uncertainity), calculée comme la racine de la somme des erreurs au carré.

Les incertitudes entre les deux techniques étaient comparables pour le 5-fluorouracile, cyclophosphamide et gemcitabine, alors que des différences sont retrouvées pour l’irinotécan et le paclitaxel. Fortement concentrées, les solutions de ces deux principes actifs ont montré une viscosité plus élevée et une nette tendance à mousser, ce qui peut entraîner des problèmes pendant le processus d’injection par l’échantillonneur automatique.

Peu d’études comparatives ont été réalisées. Ainsi la technique par Raman-UV est dépendante de la composition de la formulation, et ses limites (notamment liées à la formulation et à l’éventuelle préparation de l’échantillon) doivent être prises en compte.