Preparations hospitalieres et magistrales

veille bibliographique en langue française sur la préparation/fabrication de médicaments en pharmacie à l'hopital et en pharmacie d'officine

Préparation de nutrition parentérale avec des concentrations élevées d’électrolytes — 5 septembre 2020

Préparation de nutrition parentérale avec des concentrations élevées d’électrolytes

_75318967_premature_baby2-spl Des auteurs de l’Université de Pékin (Chine) ont publié dans le Journal of Parenteral and Enteral Nutrition (JPEN) une étude in vitro portant sur la stabilité de mélanges de nutrition parentérale ternaire en présence de quantité importante d’électrolytes. Les émulsions lipidiques étudié étaient ceux avec des acides gras à chaîne moyenne (TCM). Les poches étaient également supplémentées en glutamine. Ils ont étudié l’évolution de la granulométrie et du PFAT 5 (particules/globules>5µm) après ajout de quantités importantes d’électrolytes sur 72 heures. Les poches étaient également supplémentées avec des lipides issus d’huile de poisson. Cependant le mélange ne contenait pas de vitamine ou d’éléments traces (qui sont susceptibles de déstabiliser l’émulsion). Les concentrations d’ions monovalents et divalents étaient respectivement de 230 mmol/L et de 10 mmol/L, ce qui fait une Critical Agregation Number (CAN) de 870 (le risque d’instabilité de l’émulsion est empiriquement fixé à 200 (Corriol O., 2005)). Or aucun signe d’instabilité (notamment le PFAT5 <0,05%) n’est retrouvé après 72 h de stockage à 25°C. Ces données confirment la plus grande stabilité de ces mélanges de lipide contenant des TCM/TCL comparativement aux mélanges avec TCL. Le PFAT5 semble plus sensible que la diffraction de la lumière (DLS) pour identifier une instabilité de l’émulsion. Cela est rassurant et permet d’optimiser les abaques de préparation des mélanges de nutrition parentérale en néonatologie.
Confusion entre une spécialité industrielle et une préparation magistrale : à propos d’un cas rapporté d’intoxication en France — 15 juillet 2020

Confusion entre une spécialité industrielle et une préparation magistrale : à propos d’un cas rapporté d’intoxication en France

Des médecins français de Necker ont publié dans le Journal of Inherited Metabolic Disease un cas rapporté d’intoxication chez un patient greffé hépatique en France au gamma(γ)-hydroxbutyrate de sodium, ou GHB ; en cause, une erreur dans la prescription informatisée de beta(β)-hydroxbutyrate de sodium, ou BHB.

L’Acidémie Propionique est une maladie génétique autosomique récessive rare, due à un déficit de propionyl-CoA carboxylase dans le foie et les tissus. Ce déficit conduit in fine à une accumulation du propionyl-CoA et de ses métabolites. Cela engendre l’apparition de complications, notamment des cardiomyopathies et des atteintes neurologiques.

Les options thérapeutiques sont limitées : il s’agit principalement de la greffe hépatique. Les corps cétoniques peuvent dans ce contexte être utiles. Le BHB est un traitement adjuvant qui serait efficace sur la cardiomyopathie et aurait aussi un effet préventif sur les détresses neurologiques. Il n’existe pas de spécialité industrielle sur le marché. La matière première de BHB est disponible, sous forme de mélange racémique D,L-, pour permettre la réalisation de préparation magistrale. Le BHB et le GHB sont deux isomères chimiques avec des effets cliniques complètement différents.

Le BHB serait également un traitement efficace de la cardiomyopathie observée chez plusieurs maladies de carence en énergie (telles que le déficit en acyl-CoA déshydrogénase et de stockage du glycogène, également connu sous le nom de type de maladie de stockage de glycogène de type III) et pour la prévention de la détresse neurologique lié à un déficit en pyruvate déshydrogénase. Pour les cardiomyopathies, les doses employées sont entre 400 et 800 mg/kg/jour.

Le cas décrit rapporte un adolescent de 15 ans atteint d’acidémie propionique néonatal. Le patient, diagnostiqué à l’âge de 3 jours, a subi 6 épisodes de décompensation sévère avec hospitalisation. Des complications neurologiques telles que des dyspraxies visuelles et spatiales, des difficultés d’apprentissage ainsi qu’une épilepsie frontale ont été observées et sont sous contrôle depuis qu’il a 12 ans. Une cardiomyopathie est diagnostiquée à l’âge de 14 ans, et a induit la prescription notamment de BHB.

Le patient a bénéficié d’une greffe de foie sans complication.  Cependant il est devenu comateux 8 jours plus tard, et cela sans explication métabolique, immunologique, ou infectieuse. Les résultats de l’ECG et de l’IRM cérébral étaient normaux.

Une analyse des prescriptions montre non pas la prise de BHB sous forme de gélule réalisées à la pharmacie hospitalière, mais la prise de GHB (sous forme de GAMMA-OH® 200 mg/mL en injection intraveineuse), un anesthésique général du SNC induisant une narcolepsie.

La raison de cette erreur est la suggestion automatique dans l’interface informatique du GHB lors de la prescription. Le BHB étant une préparation extemporanée, il n’est donc pas inclus dans ce système, ce qui n’est pas le cas du GHB.  Le cas rapporte aussi que des officines ont contacté les praticiens pour des prescriptions de GHB chez des patients sortis de l’hôpital, et non de BHB.

Du fait de la rareté de la pathologie, les professionnels de santé peuvent ne pas connaitre parfaitement la pathologie, ses traitements et les points d’attention pour la prescription. Les maladies orphelines devraient être suivies de près par la pharmacovigilance, les traitements étant souvent en essai clinique, souvent hors AMM, et parfois faisant l’objet de préparation extemporanée. Ainsi on observe une difficulté de mise en place des traitements, et une difficulté de suivi, suite à la faible incidence de ces maladies.

L’état de santé du patient s’est normalisé quelques heures après la substitution du traitement, et n’a pas présenté de séquelles.

Bien que la littérature montre que l’informatisation des prescriptions permette une diminution des erreurs et des effets indésirables iatrogènes, les systèmes de correction automatique sont alors susceptibles d’en générer, notamment pour les maladies rares. Le paramétrage des préparations dans les systèmes d’information est toujours effectué manuellement quand cela est possible. La similarité entre le nom des traitements n’est pas non plus sans conséquence, et augmente ainsi le risque d’erreur, notamment pour les maladies rares.

Ligne directrice des BPP relative aux produits dangereux en enquête publique — 8 juin 2020

Ligne directrice des BPP relative aux produits dangereux en enquête publique

La réglementation française encadrant l’activité de préparation est organisée autour des Bonnes Pratiques de Préparation, document opposable paru en 2007.

Une révision de ce texte est en cours, depuis 2016 et la création d’un comité scientifique spécialisé temporaire (CSST) au sein de l’Agence du Médicament (ANSM).

Après une première version parue en enquête publique en 2019, la ligne directrice relative aux produits dangereux (Préparation de médicaments contenant des substances pouvant présenter un risque pour la santé et l’environnement) vient de paraître.

https://www.ansm.sante.fr/Activites/Elaboration-de-bonnes-pratiques/Enquete-publique-Revision-des-bonnes-pratiques-de-preparation/(offset)/0

Le document est en enquête publique jusqu’au 15 septembre 2020.

Préparation dans les pharmacies dans le contexte de la crise COVID — 19 avril 2020

Préparation dans les pharmacies dans le contexte de la crise COVID

Depuis le début de la crise « COVID-19 », les pharmacies hospitalières ont dû faire face à des réorganisations d’activités de manière à s’adapter à la situation, notamment pour les activités de préparation et de contrôle des médicaments. La demande de réalisation de la préparation se fait toujours dans le même contexte : rupture/tension d’approvisionnement insupportable en période de crise, adaptation de forme galénique, soutien à la recherche clinique ; de nombreuses ressources ont été mises en ligne afin d’aider les pharmaciens dans la réalisation de ces activités à mettre en oeuvre dans un délai souvent contraint. Notons par exemple l’initiative de l’association européenne de pharmacie hospitalière (European Assoication of Hospital Pharmacists EAHP), qui met à disposition des ressources à destination des pharmaciens hospitaliers.

Le lavage de mains fait partie des gestes que chacun doit adopter dans le contexte actuel. De nombreuses structures hospitalières et officinales se sont lancés dans la production de solution hydro-alcoolique (SHA), voire de gels hydro-alcooliques (GHA). La préparation de ces produits biocides est réalisé conformément aux arrêtés successifs, en terme de composition, étiquetage, et péremption. Cela a permis de pallier les difficultés de fourniture notamment initial de gels HA par les industriels. De nombreuses expériences réalisées au sein des pharmacies hospitalières ou des facultés de pharmacie ont permis la mise à disposition de volumes substantiels de SHA/GHA. La pharmacie du CHU de Lille dispose ainsi de la capacité, avec l’aide des professionnels de santé et des étudiants en pharmacie de la faculté de Lille, de produire et de conditionner jusqu’à 2000 L de SHA par jour.

Voir l’article de la voix du Nord : La pharmacie du CHU de Lille produit 2 000 litres de solution hydroalcoolique par jour.

Une autre pharmacie d’officine parisienne installée en pleine rue produit jusque 10 000 L par jour, et conditionne notamment dans des cubis !

Voir la vidéo : Pharmacie Delpech

L’adaptation des médicaments à la prise chez le patient en réanimation et/ou incapable de déglutir ou chez l’enfant a été une activité parfois à mettre en oeuvre. Ainsi, la direction européenne de la qualité des médicaments (EDQM), qui élabore la Pharmacopée Européenne, fournit des informations régulièrement actualisées sur les produits et préparation extemporanée de formulations pédiatriques pouvant être utiles dans le traitement de COVID-19. On trouve ainsi des informations sur le plaquenil (hydroxychloroquine), le kaletra (lopinavir et ritonavir) (pour lequel des ruptures de stock de la forme buvable pourraient conduire à un broyage des comprimés inappropriés, puisque conduisant à une très forte réduction de la biodisponibilité), etc …

La Pharmacopée Britannique a rendu accessible une liste de monographies de produits « sensibles » dans le cadre du COVID.

Documents – monographies COVID de la Pharmacopée Britannique

Enfin les ruptures à venir d’injectables utilisés comme sédatifs conduisent à la nécessité de d’envisager la réalisation de médicaments injectables. L’agence américaine fédérale en charge des médicaments (Federal Drugs Agency FDA) a émis des recommandations à destination des structures pharmaceutiques sous-traitantes ou non, pour faciliter la mise à disposition de certains médicaments injectables (midazolam, …) dans le contexte COVID, notamment en fournissant des dates de péremption et en précisant les spécifications à appliquer, en fonction de la taille du lot, de la source des matières premières, …

Politique temporaire américaine pour la préparation de certains médicaments pour les patients hospitalisés par des établissements de sous-traitance pendant l’urgence COVID-19

Politique temporaire américaine pour la préparation de certains médicaments pour les patients hospitalisés par les pharmacies non sous-traitantes pendant l’urgence de santé publique COVID-19

Par ailleurs la FDA a permis aux pharmacies qui réalisent des préparations à reconditionner et à combiner le propofol, pour répondre aux besoins hospitaliers actuels.

Quelle réglementation pour participer à la préparation et réaliser la dispensation des CAR-T cells en France — 10 février 2019

Quelle réglementation pour participer à la préparation et réaliser la dispensation des CAR-T cells en France

Un article récemment publié dans le Bulletin du Cancer fait le  point sur l’organisation des Car T cells en France. Deux auteurs impliqués dans la recherche clinique sur les médicaments de thérapie innovante (MTI), le Pr Chabannon de Marseille et le Pr Larghero de Paris, présentent la situation française actuelle.

Les CAR-T Cells sont des lymphocytes T génétiquement modifiés pour exprimer un récepteur chimérique à l’antigène (« chimeric antigen receptor » ou CAR). Leur intérêt a été montré dans le cas des hémopathies lymphoïdes B de  haut grade ou à un stade avancé aux Etats Unis, il y a quelques années, et son utilisation en France est en  train de se mettre en place, avec la nécessité de se fondre dans la réglementation européenne. Ces produits rentrent dans la catégorie des médicaments de thérapie innovante (MTI).

Ainsi le distinguo  est fait entre :

  • Les CAR T cells industriels, comme ceux ayant eu récemment une autorisation de mise sur le marché, à savoir Kymriah° (tisagenlecleucel) et Yescarta° (axicabtagene ciloleucel). Il s’agit de  Car t cells autologues c’est-à-dire dérivant du donneur ( nécessitant un prélèvement qui est aussi contrôlé en plus par la société, expédié vers un site centralisé de fabrication du médicament final (« central manufacturing organization » CMO), rarement en France. Le don est ensuite transformé et remis à disposition sous la forme d’une suspension cellulaire cryopréservée en poche ou en tube qu’il va falloir retourner  vers l’hopital ou il sera in fine administré.  La complexité de la problématique du stockage au sein d’installations de cryobiologie sécurisée dans les hopitaux est présentée, ainsi que la parfois nécessaire manipulation lors de la décongélation.

  • Les CAR T cells préparés sous le statut de MTI-PP ou de médicament expérimental, c’est-à-dire non manufacturés par un établissement pharmaceutique, mais par une structure hospitalière ou de l’EFS (dits « hospital exemption »). Les couts importants  et les lacunes du financement de structures de production dans ce contexte de recherche clinique sont aussi présentées, ainsi que les perspectives de développement de CMO d’avantage locaux et susceptibles de répondre à des prestations à visée de recherche clinique de petite échelle,

Enfin les problématiques de financement, la nécessité d’une prise en charge de ces produits mais aussi de tous les coûts associés des séjours des patients sont présentées dans la conclusion ; les interfaces à développer entre industriels, hopitaux, acteurs de la recherche clinique, mais aussi autorités de tutelles se doivent encore d’être définis.

Résolution européenne sur les reconstitutions injectables dans les hopitaux — 13 novembre 2018

Résolution européenne sur les reconstitutions injectables dans les hopitaux

Une résolution européenne encadrant la reconstitution des injectables a récemment été mise en oeuvre. Il s’agit de la Résolution CM/Res(2016)2 sur les bonnes pratiques en matière de reconstitution, dans les établissements de santé, des médicaments destinés à un usage parentéral.

drapeau europe

Cette résolution fait suite à celle concernant les préparations dans les pharmacies hospitalières,

Résolution CM/ResAP(2011)1 sur les exigences relatives à l’assurance de qualité et
d’innocuité des médicaments préparés en pharmacie pour les besoins particuliers du patient

Cette résolution soulignait à l’époque le manque de référentiel sur la question en Europe au sein des Etats membres.

La résolution reprend un certain nombre de définitions, définit les responsabilités (avec la définition d’une personne compétente) et précise les exigences minimales en matière de reconstitution :

  • une procédure globale,
  • des instructions détaillées concernant la reconstitution sûre  de chaque médicament et
  • des procédures d’étiquetages

La résolution propose à la fin du document, un exemple de checklist pour l’identification, l’évaluation et l’atténuation des risques posés par la reconstitution des
médicaments dans les services cliniques.

Cette résolution se doit,  dorénavant, d’être mise en application dans chacun des Etats membres, … dont la France !

Gel hydro-alcoolique de rapamycine (sirolimus) à 0,1% dans la sclérose tubéreuse de Bourneville —

Gel hydro-alcoolique de rapamycine (sirolimus) à 0,1% dans la sclérose tubéreuse de Bourneville

topique

L’utilisation de préparations topiques (à appliquer sur la peau) contenant du sirolimus est réalisée dans de nombreuses pharmacies hospitalières, dans l’indication de la maladie rare de la sclérose tubéreuse de Bourneville.

L’équipe d’Angers avait récemment publié la réalisation et le contrôle d’une crème, dans du transcutol, avec une stabilité de 3 mois à température ambiante.

L’équipe de Créteil vient de publier dans le journal européen de pharmacie hospitalière une formulation de sirolimus au même dosage (0,1%) dans un gel hydro-alcoolique. La préparation est stable 1 an quand maintenue entre +2 et +8° C (quid si conservation à température ambiante ?). Les auteurs ont réalisé des formulations en ajoutant des excipients de type glycérol (humectant et émollient), urée (kératolytique) et tocophérol (conservateur anti-oxydant).

Le fait d’ajouter de l’alcool dans la formulation est susceptible de faciliter la pénétration de l’actif dans la peau (augmentation de la porosité du stratum corneum) ; il s’agit aussi d’un bon conservateur anti-microbien. En contrepartie l’effet de l’alcool sur la peau, notamment à long terme (caractère desséchant) n’est pas connue.

Cette nouvelle formulation se doit encore d’être évaluée, notamment sur des critères cliniques.

 

 

 

 

L’agence européenne du médicament publie un nouveau rapport sur les registres de Car-T cells — 24 mai 2018

L’agence européenne du médicament publie un nouveau rapport sur les registres de Car-T cells

En février 2018, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a organisé une session de travail pour évaluer l’utilisation des registres de patients existants, et en particulier le suivi après autorisation, pour l’évaluation du rapport bénéfice / risque de la thérapie des lymphocytes T chimériques (Car-T-cells). L’atelier faisait partie de l’initiative de l’EMA concernant les registres des patients qui vise à obtenir l’accord des différents partenaires sur des recommandations à venir concernant l’évaluation et le suivi de ces médicaments de thérapies innovantes.

Le rapport publié en mai 2018 résume ces recommandations en fonction des conclusions de ces sessions de travail. Ses participants, ayant une expérience clinique, réglementaire ou de développement avec les produits CAR T-Cell, ont discuté des sujets de la gouvernance du registre, du consentement du patient, du partage des données, de la qualité des données, de l’interopérabilité du registre et des principaux éléments de données. Pour les actions visant à faciliter et à améliorer l’utilisation des données du registre, un ensemble d’éléments de données communément définis se trouve dans un document annexe 1 (données proposées relatives à l’efficacité et à la sécurité).

Premièrement, les définitions des éléments de données doivent être harmonisées entre différents registres, en particulier ceux exploités par la Société européenne de transplantation de sang et de moelle osseuse ou European Society for Blood and Marrow Transplantation  (EBMT) et le Centre international de recherche sur la transplantation de sang et de moelle osseuse (Center for International Blood and Marrow Transplant Research) aux États-Unis. De cette manière, des arrangements peuvent être trouvés pour permettre le partage de données et une meilleure communication entre les détenteurs de registre, les régulateurs et les détenteurs d’autorisation de mise sur le marché ainsi que les demandeurs.

Outre les recommandations, le rapport a identifié également des obstacles ainsi que des actions pour chaque partie qu’il conviendra de lever.

Quelques documents référence:

Initiative pour les registres de patients

Rapport – Atelier sur les registres de thérapie cellulaire CAR-T

Liste des participants et ordre du jour

Forme buvable de clonidine (contenu dans le catapressan°) dosée à 10 µg/mL — 8 mai 2018

Forme buvable de clonidine (contenu dans le catapressan°) dosée à 10 µg/mL

Diapositive1

Une formulation de clonidine (catapressan°) buvable et dosée à 10µg/mL a été développée à Lille.

En pédiatrie, la clonidine est fréquemment utilisée, toujours hors AMM, en soins intensifs pédiatriques et en anesthésie.

Il a été utilisé dans le trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention associé au méthylphénidate, dans le syndrome de sevrage aux opiacés chez les nouveau-nés, ou dans les tics et le syndrome de Gilles de la Tourette.

D’autres utilisations sont parfois retrouvées, comme analgésique dans les douleurs neuropathiques, dans la perfusion péridurale continue ou dans la douleur oncologique grave non traitable, combinée avec les opiacés.

La clonidine a également été envisagée chez les enfants en prémédication avant l’anesthésie, plutôt que chez le midazolam, en raison d’une meilleure analgésie postopératoire.

Il n’existe pas sur le marché de solution de clonidine, fabriquée par l’industrie pharmaceutique, obligeant à la réalisation de formes adaptées (gélule, solutions buvables) dans les pharmacies.

La solution de clonidine buvable a été réalisée sans excipient complexe (de type ORA°, INORPHA°, SYRSPEND°,…) et sans parabens.

Par ailleurs nos collègues de Nancy avaient déjà récemment réalisé une formulation de clonidine buvable dans l’INORPHA°, un excipient complexe (lire le résumé ici).

En effet, malgré d’indéniables avantages, ces excipients complexes (de type ORA°, INORPHA°, SYRSPEND°, …) peuvent parfois poser des difficultés en termes de disponibilité (des ruptures d’approvisionnement sont récemment survenus), de contrôle qualité (difficulté de doser l’actif dans ces matrices complexes) et laissent peu de latitudes dans le cas d’allergies à certains composants.

La publication portant sur cette nouvelle formulation, en accès libre de téléchargement, a été publiée dans le numéro spécial de Juin sur les formulations pédiatriques du journal Pharmaceutical Technology in Hospital Pharmacy.

Pour résumer, la solution orale formulée est composée de clonidine à une concentration de 10 μg / mL, de sorbate de potassium (0,3%), d’acide citrique, de citrate de potassium (tampon pH 5), de saccharine sodique (0,025%), et d’eau stérile.

Dans le cadre de l’étude de stabilité la concentration de clonidine a été quantifiée en utilisant une méthode en HPLC-UV-DAD validée selon SFSTP Pharma, développée suite à une étude de dégradation forcée.

La stabilité microbiologique a également été testée selon la monographie de la pharmacopée européenne avec la méthode la mieux adaptée (en comparant la filtration membranaire et l’inclusion). Les solutions ont été stockées dans des bouteilles en verre ambré avec un adaptateur oral jusqu’à 3 mois dans deux conditions différentes: 5 ° C +/- 3 ° C et à 25 ° C +/- 2 ° C avec 60% d’humidité résiduelle (chambre climatique).
À J29, les pourcentages moyens des concentrations initiales de clonidine (écart-type +/-) étaient de 92,95 ± 1,28% dans la solution conservée à 25 ° C +/- 2 ° C et de 97,44 ± 1,21% lorsqu’elle était stockée à 5 ° C. ° C +/- 3 ° C. A J90, les moyennes étaient respectivement de 81,82 +/- 0,41% et de 93,66 +/- 0,71%.

Les paramètres physiques sont restés stables au cours de l’étude: le pH a varié de 4,94 à 5,09 et l’osmolalité de 82 à 92 mOsm / kg dans les deux conditions testées ici.

La filtration sur membrane a semblé être la méthode la plus sensible. Quelles que soient les conditions de stockage, <1 micro-organisme / mL a été identifié (seulement environnemental) sans E. coli détecté.

Cette formulation de clonidine en solution à 10µg/mL est stable pendant au moins 3 mois à 5 ° C +/- 3 ° C dans des bouteilles en verre ambré et pendant un mois lorsqu’elle est conservée à température ambiante. 

N acétyl cystéine topique et ichtyose : à propos de 18 enfants traités — 4 avril 2018

N acétyl cystéine topique et ichtyose : à propos de 18 enfants traités

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Un suivi rétrospectif de cohorte chez des enfants ayant bénéficié de préparation de N acetyl cysteine (dosé entre 5 et 10 %) par voie topique a été publié dans le journal Pediatric Dermatology.

Cette préparation a été employée pour traiter l’ichtyose (maladie génétique rare de la peau), pour lequel les traitements sont manquants.

Parmi les 18 enfants traités, 10 au final ont au final eu une amélioration sans effet indésirable significatif.

Des problèmes d’odeur désagréable de la préparation, d’irritation ou de coût élevé à l’achat ont été relevés et ont conduit à l’arrêt de l’utilisation.  Parmi les patients, un a acheté une machine pour réaliser lui-même la préparation chez lui, pour réduire le coût …