Preparations hospitalieres et magistrales

veille bibliographique en langue française sur la préparation/fabrication de médicaments en pharmacie à l'hopital et en pharmacie d'officine

Premières Journées francophones de la Préparation Pharmaceutique – 10 et 11 mars 2022 — 22 mars 2022

Premières Journées francophones de la Préparation Pharmaceutique – 10 et 11 mars 2022

Les 1ères journées francophones de la préparation pharmaceutique se sont déroulées les 10 et 11 mars 2022 à la faculté de Pharmacie de Paris (Luxembourg).

En introduction La SOTP (Société des Officinaux sous-traitants en Préparations magistrales) change de nom et devient PreF (Pharmaciens des Préparatoires de France). Des affiches et des documents portant sur la  promotion de la préparation pharmaceutique magistrale dans les domaines de la pédiatrie, de la dermatologie, les ruptures,… sont en cours de diffusion.

Valérie SALOMON de l’ANSM a pu refaire un point sur les nouvelles BPP et le calendrier de déploiement.

Elle rappelle une enquête publique actuelle pour porter au formulaire national 3 formules d’aromathérapie.

La ligne directrice 3 portant sur les préparations dans le  cadre des essais cliniques devrait être en enquête publique prochainement.

Elle a présenté également la démarche qui a conduit aux préparations hospitalières spéciales (production de curares).

Son intervention sur les nouvelles BPP a été complétée par Valérie GODINOT de l’ARS Ile de France.

Karim Khoukh, pharmacien au contrôle de la pharmacie Delpech a présenté  l’intérêt de disposer d’une HPLC en pharmacie d’officine, et quels problèmes peuvent être résolus.

Le Pr Megerlin (Strasbourg) a fait un point sur la réglementation relative aux préparations pharmaceutiques en France et en Europe.

Une table ronde a réuni des représentants de plusieurs pays (Belgique, Espagne, Tunisie, Suisse, Algérie) pour évoquer la réglementation relative aux préparations dans leur pays.  

Au cours du deuxième jour, le Pr Françoise BRION a présenté la réforme de formation des préparateurs en  pharmacie, avec la mise en place du DEUST préparateurs & techniciens en pharmacie à Paris et au niveau national.

Le diplôme a été découpé en  DEUST en 4 semestres avec des examens tous les semestres. A partir de l’année prochaine, pour les universités qui ont pris cette orientation, l’inscription passera par PARCOURS SUP.  

Amna Sabri, pharmacien à l’hopital Debré AP HP, a ensuite réalisé une présentation portant sur le choix des formes solides ou formes liquides pour la réalisation de préparation dans le champ de la pédiatrie.

Christophe Curti, pharmacien à l’APHM a présenté les problématiques relatives aux études de stabilité des préparations.

Pierre Nicolas BOIVIN, pharmacien au CHU de Rennes, a présenté le relais ville-hôpital notamment pour la pédiatrie, avec le contexte des préparations.  

Le Pr Fabrice Pirot des Hopitaux Civils de Lyon a présenté la gestion des ruptures des curares et la mise en place de la production pharmaceutique hospitalière.

Fabien Bruno a présenté la gestion des ruptures de solution hydro alcoolique.

La dernière après midi portait sur le cannabidiol, dans le cadre des préparations pharmaceutiques, au dela de l’expérimentation actuelle menée par l’ANSM.

La session a débuté avec le retour d’expérience patient avec Mme Jackson : sa fille de 17ans présente un syndrome activation mastocytaire depuis 2020, justifiant l’emploi du cannabidiol en préparation pharmaceutique, qui a permis une résolution de sa symptomatologie (douleurs persistantes très handicapantes) et amélioration de sa qualité de vie.  

Le Dr Grégo, médecin maladies de la douleur à l’hôpital Necker et à l’Inserm, a rappelé qu’actuellement, de manière globale, il y a peu voire pas d’études vs placebo. Le statut de médicament (préparation pharmaceutique) permet au médecin de mieux suivre le patient, notamment la survenue d’effets indésirables (risque hépatique particulièrement).

Elle a pu présenter les recours à cette thérapeutique, dans le cadre de nombreuses pathologies généralement rares et génétiques.

Elle a rappelé que chez l’enfant la présence de THC peut etre très préjudiciable, notamment dans le  cadre des risques pendant la  croissance.

Deux projets de monographie pourraient être en enquête publique en fin d’année (1 sur les sommités fleuries et l’autre sur le cannabidiol).  

Ces sessions ont été complétées par François Bruneaux de la DGS et par Franck paillard (directeur BU matières premières et hospitalières à la COOPER).

EuPFI 2021 (13° édition) : médicaments pédiatriques en Asie — 22 septembre 2021

EuPFI 2021 (13° édition) : médicaments pédiatriques en Asie

Photo de Lucky Trips sur Pexels.com

La problématique des médicaments chez l’enfant ainsi que la compilation de données cliniques dans ce domaine est mondiale, avec des disparités entre les régions du monde. Les médicaments dédiés en pédiatrie sont toujours manquants dans de nombreux champs, et les données cliniques dans cette population sont toujours liminaires, du fait d’une évaluation encore insuffisante.

Ainsi, concernant les nouveaux antibiotiques en développement dans le monde, 4078 essais cliniques sont recensés chez l’adulte, 76 essais entre 0 et 18 ans, 23 chez le nouveau né et 8 chez le prématuré…

La première conférence de l’EuPFI a porté sur les problématiques posées par les médicaments en pédiatrie dans 3 pays asiatiques, à savoir l’Inde, le Japon et la Thaïlande.

Il n’existe pas de réglementation commune en Asie, comme en Europe le réglement pédiatrique de 2007 portant sur les médicaments pédiatriques, ou le Pediatric research equity act (PREA) de 2003 aux USA.

Concernant l’Inde, Jeeson Unni, qui promeut le formulaire dédié aux médicaments en pédiatrie (soutenu par la société indienne de pédiatrie), appelé « IAP drug formulary« , équivalent indien du « BNF for children » britannique, a présenté un panorama des risques de mésusage des médicaments en Inde :

  • 258 formulations différentes de vitamine D sur le marché indien ! des analyses sur l’un d’eux a retrouvé un surdosage de 4000 fois la valeur indiquée sur l’étiquette !
  • l’absence de formulations dédiées, et la difficulté de prise en compte de grandes variations de poids (de 0,5 à 5 kg), qui posent le probleme de l’adaptation du volume (et sa précision)
  • l’absence de formulations dédiées : doxycycline, linazolide, cloxacilline, levofloxacine, clindamycine, …
  • des risques associés aux excipients : présence d’alcool benzylique dans les injectables et solutions endotrachéales (doses entre 99 et 234 mg/kg/j), d’alcool,…

Jumpei Saito, pharmacien hospitalier à Tokyo a présenté les problématiques et caractéristiques au Japon. Ainsi la forme majoritaire au Japon reste la poudre de médicament (en multi-particulates (granules fins ou granules)), pesés en totalité avec ajout éventuel d’excipients pour améliorer la fluidité.

Cette poudre est ensuite répartie en dose unique, en sachet, automatiquement par une machine dédiée, qui permet aussi l’étiquetage avec les mentions relatives au patient.

Les formes liquides sont encore rares au Japon (5 à 7% des formes orales).

Une activité de préparation des médicaments (compounding) reste soutenue. L’évaluation de l’acceptabilité de certaines formes galéniques innovantes développées a pu ainsi être présentée.

En Thaïlande, les problématiques restent du même ordre. il n’y a pas de réglementation spécifique relative aux médicaments pédiatriques, et les antibiotiques peuvent être acquis sans ordonnance. De ce fait cela conduit à un mésusage important, par exemple la sur-utilisation des antibiotiques pour les infections des voies aériennes supérieures.

De nombreux médicaments sont encore vendus hors des pharmacies, et les cliniques privées ont une tendance à prescrire de nombreux médicaments, qui ne semblent pas toujours adaptés (absence de dispositifs doseurs dédiés).

Certains principes actifs ne sont pas formulés spécifiquement pour la pédiatrie dans ce pays (sildénafil, oméprazole, érythromycine, prednisolone,…). des préparations réalisées par des pharmaciens sont réalisés, sans responsabilité clairement définie, et sans données de stabilité ou d’efficacité.

Les suppositoires sont peu utilisés en Asie (en sédation au Japon) et les formes innovantes, peu développées.

A propos d’une expérience de centralisation de surveillance microbiologique de ZAC dédiées à la préparation aux USA — 9 novembre 2020

A propos d’une expérience de centralisation de surveillance microbiologique de ZAC dédiées à la préparation aux USA

La surveillance microbiologique est un élément essentiel de l’évaluation de l’intégrité et du contrôle des zones de préparation des médicaments stériles à l’hopital ; cette surveillance permet de garantir le maintien d’un niveau microbien en dessous de valeurs seuils d’intervention établies.

Des auteurs américains ont réalisé, dans le journal de pharmacie hospitalière américain, une description d’une organisation centralisée de cette surveillance entre plusieurs sites, en conformité avec la réglementation applicable (USP 797).

La surveillance microbiologique comprend ainsi la collecte d’échantillons viables, l’interprétation des résultats des échantillons, la planification et les investigations d’intervention en cas de valeur supérieur aux niveaux seuils attendus ainsi que la gestion des enregistrements.

La gestion centralisée par un personnel dédié et formé est potentiellement un moyen efficace pour les grands systèmes de soins afin de normaliser la gestion des résultats de la surveillance microbiologique et d’assurer la conformité réglementaire.

Quelle réglementation pour participer à la préparation et réaliser la dispensation des CAR-T cells en France — 10 février 2019

Quelle réglementation pour participer à la préparation et réaliser la dispensation des CAR-T cells en France

Un article récemment publié dans le Bulletin du Cancer fait le  point sur l’organisation des Car T cells en France. Deux auteurs impliqués dans la recherche clinique sur les médicaments de thérapie innovante (MTI), le Pr Chabannon de Marseille et le Pr Larghero de Paris, présentent la situation française actuelle.

Les CAR-T Cells sont des lymphocytes T génétiquement modifiés pour exprimer un récepteur chimérique à l’antigène (« chimeric antigen receptor » ou CAR). Leur intérêt a été montré dans le cas des hémopathies lymphoïdes B de  haut grade ou à un stade avancé aux Etats Unis, il y a quelques années, et son utilisation en France est en  train de se mettre en place, avec la nécessité de se fondre dans la réglementation européenne. Ces produits rentrent dans la catégorie des médicaments de thérapie innovante (MTI).

Ainsi le distinguo  est fait entre :

  • Les CAR T cells industriels, comme ceux ayant eu récemment une autorisation de mise sur le marché, à savoir Kymriah° (tisagenlecleucel) et Yescarta° (axicabtagene ciloleucel). Il s’agit de  Car t cells autologues c’est-à-dire dérivant du donneur ( nécessitant un prélèvement qui est aussi contrôlé en plus par la société, expédié vers un site centralisé de fabrication du médicament final (« central manufacturing organization » CMO), rarement en France. Le don est ensuite transformé et remis à disposition sous la forme d’une suspension cellulaire cryopréservée en poche ou en tube qu’il va falloir retourner  vers l’hopital ou il sera in fine administré.  La complexité de la problématique du stockage au sein d’installations de cryobiologie sécurisée dans les hopitaux est présentée, ainsi que la parfois nécessaire manipulation lors de la décongélation.

  • Les CAR T cells préparés sous le statut de MTI-PP ou de médicament expérimental, c’est-à-dire non manufacturés par un établissement pharmaceutique, mais par une structure hospitalière ou de l’EFS (dits « hospital exemption »). Les couts importants  et les lacunes du financement de structures de production dans ce contexte de recherche clinique sont aussi présentées, ainsi que les perspectives de développement de CMO d’avantage locaux et susceptibles de répondre à des prestations à visée de recherche clinique de petite échelle,

Enfin les problématiques de financement, la nécessité d’une prise en charge de ces produits mais aussi de tous les coûts associés des séjours des patients sont présentées dans la conclusion ; les interfaces à développer entre industriels, hopitaux, acteurs de la recherche clinique, mais aussi autorités de tutelles se doivent encore d’être définis.

Diplôme Universitaire préparations aseptiques de médicaments à Lille : il reste encore des places ! — 2 novembre 2016
Communications sur les préparations à la 19ème conférence européenne du GERPAC 2016 — 22 octobre 2016

Communications sur les préparations à la 19ème conférence européenne du GERPAC 2016

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La 19ème conférence européenne du GERPAC s’est déroulé du 5 au 7 octobre 2016 à Hyères.

L’ensemble des communications et des conférences portait sur les cytotoxiques et les préparations stériles, et (depuis quelques années) sur la préparation des doses à administrer. En voici une rapide sélection :

  • retour d’expérience de la mise en oeuvre de la production de poches de nutrition parentérale avec le logiciel de prescription Logipren° (qui sert à prescrire l’ensemble des thérapeutiques et la nutrition en néonatologie) (Poitiers)
  • validation d’une méthode ultra-rapide de contrôle microbiologique de préparations hospitalières de bevacizumab par cytométrie à balayage (Lyon)
  • technique de dosage non destructif par spectroscopie UV Raman pour les poches de 5-FU (Lille)
  • collyre de piperacilline à 20 mg/mL en alternative aux collyres de ticarcilline (la spécialité employée étant actuellement en rupture de stock) avec validation d’une méthode analytique dite indicatrice de stabilité (Hotel-Dieu)
  • intérêt du mirage des préparations injectables stériles (Angers)
  • impact du changement de véhicule (d’ora vers syrspend) pour la réalisation des suspensions buvables et mise en évidence d’incompatibilités galéniques, quand présence de silice ou de cellulose dans le comprimé employé (Rennes).
  • organisation pharmaceutique pour la préparation de seringues pré-remplies de sulfate d’atropine en cas d’intoxication terroriste aux organophosphorés dans des conditions d’urgence (avec des combinaisons portées dans la zone de décontamination) (Lyon).
  • comparaison de méthode de préparation de gélules pour les essais cliniques (Bordeaux)
  • nouvelles normes ISO:14644-1 et -2 pour les salles propres
  • étude des mélanges d’analgésiques administrés par voie intrathécale (Poitiers)
  • formulation d’une solution buvable d’urée à 0,5 g/mL dans l’inorpha° et étude de la stabilité (1 mois entre +2 et +8°C) (Strasbourg)
  • assistance à la préparation avec la pompe medi-mix° (IMF)
  • suspension orale d’hydrochlorothiazide à 2 mg/mL dans le syrspend SF pH 4 (sans conservateur) stable 28 jours entre +2 et +8°C (Poitiers)
  • centralisation des seringues de lipides (avec vitamines et oligoéléments) en pharmacie et stabilité de 4 jours (Clermont Ferrand).
Communications sur les préparations – SNPH-PU : posters et résumés sur les préparations — 21 octobre 2016

Communications sur les préparations – SNPH-PU : posters et résumés sur les préparations

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Le Congrès de Pharmacie Hospitalière, organisé par le SNPHPU (syndicat national des pharmaciens praticiens hospitaliers et praticiens hospitaliers universitaires), s’est déroulé du 28 au 30 septembre 2016 à Avignon.

Une base de données des posters permet de retrouver les résumés des posters des années précédentes.

Un certain nombre de travaux portant sur la pharmacotechnie et les préparation ont été présentés.

Voici une sélection de posters :

  • Suspension buvable de cloxacilline à 50 mg/mL dans le syrspend pour la pédiatrie, préparée à partir d’Orbénine, stable 5 jours à +2°C et +8°C, menée par l’équipe du CHU de Rennes.
  • Suspension buvable de nitrendipine à 5 mg/mL dans le syrspend pH4 pour la pédiatrie, préparée à partir de Nidrel°, stable 60 jours avant ouverture, menée par l’équipe du CHU de Rennes.
  • Essais de solubilisation du temozolomide pour la mise au point d’une solution buvable qui se sont avérés infructueux (dans divers cyclodextrines et avec le DMSO, le PEG 300et le propylène glycol) ; la préparation de suspension buvable à 5 mg/mL a été maintenue (mené à Créteil).
  • Tarification d’une suspension buvable de temozolomide à 5 mg/mL à l’institut Gustave Roussy : le prix de cession a été calculé à 739 euros pour 6 unidoses, bien inférieur au coût d’une cure IV estimée à 13900 euros.
  • Sécurisation de la rétrocession de vancomycine orale, par réalisation d’une solution buvable à 50 mg/mL à partir de la forme IV diluée dans le syrspend°. La forme buvable obtenue peut se conserver 90 jours entre +2 et +8°C.
  • Développement d’un sirop de méthadone pour l’enfant à 0,5 mg/mL, suite à un accident lié à la manipulation de la forme adulte. De manière rétrospective, il a été montré que cette forme aurait été utile chez 6 patients enfants traités précédemment.
  • Préparation pour un enfant inclus dans le protocole d’essai clinique FRALLE-B (dans la leucémie aigue lymphoblastique), qui nécessitait un traitement adapté par methotrexate et thioguanine. La préparation de thioguanine a été réalisée sous forme de gélule ; la préparation de methotrexate a été réalisée sous forme buvable, selon le protocole de la pharmacie d’Angers (avec bicarbonate de sodium en poudre, Ora sweet et eau PPI) (mené à Limoges).
  • Etude des concentrations des seringues en vancomycine préparées en néonatologie, dans le but de les centraliser à la pharmacie sous une forme prête à l’emploi  : cela a concerné le recueil de 339 préparations et abouti à proposer 5 concentrations (3 ; 4 ; 6 ; 8 et 10 mg/mL) susceptibles de couvrir 77,6% des préparations, avec une préparation dans des seringues de 20 mL (mené à Cochin).
  • Centralisation de la préparation des seringues de SMOF-lipid° à la pharmacie, permettant une réduction par 2 des couts en lipide et une satisfaction des équipes soignantes (à Tours).
  • Incompatibilité entre la vitamine B1 injectable (Bevitine°) et le nouveau mélange d’oligoéléments Nutryelt° (qui remplace le Decan°), avec formation d’une coloration violette fugace puis apparition d’un précipité blanc, employé dans les protocoles anti-oxydants, reproduit en in vitro.
  • Contrôle par spectrophotométrie UV de gélules à diluer pour obtention d’une solution rectale de pentobarbital, pour sédation en radiologie pédiatrique (mené à l’hopital Trousseau).
  • Contrôle de pertuzumab (employé dans les cancers gynécologiques HER2+) après préparation et dilution, par spectrophotométrie UV/IRTF (mené à Suresnes).
  • Description de la méthode analytique de type indicatrice de stabilité, validée par CLHP par exclusion stérique du ziconotide (Créteil).
  • Optimisation d’un protocole de sédation chez l’enfant avant IRM à partir de pentobarbital en suppositoire (30 min avant l’examen) et de mélatonine en gélule (à diluer 15 minutes avant l’examen) à la place de l’hydrate de chloral ou d’une anesthésie générale. Le protocole a été évalué chez 9 enfants, et jugé satisfaisante (qualité des images satisfaisante chez 7 enfants) mais temps d’examen allongé et nécessité de poursuivre la surveillance et le risque de somnolence.
  • Solution buvable de mélatonine à 1 mg/mL dans l’ora blend (stable 90 jours à température ambiante) employée dans la sédation de l’enfant dans le cadre de la réalisation de potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral pour la pédiatrie. Administré 20 minutes avant l’examen, cette formulation a été développée en alternative aux anti histaminiques (Marseille).
  • Choix d’un solvant pour solubiliser de l’urée (employé dans le cadre d’hyponatrémies), pour administration après préparation extemporanée : vérification de la dissolution dans 30 puis 50 mL et évaluation du goût (car l’urée a un goût amer et désagréable). Les solvants testés étaient l’arôme banane et framboise, les véhicules pour suspension buvable (inorpha°, ora blend° et ora sweet SF°) et les jus de fruits et sirops. A l’unanimité l’Ora sweet SF additionné d’arôme framboise a été désigné comme le plus satisfaisant (mené à Grenoble).
  • Comparaison de 3 méthodes de broyage (mortier, silent knight° et vis sans fin) sur les propriétés de dissolution et de dimension des particules obtenues, pour 3 médicaments en comprimés, avec des principes actifs appartenant à des classes biopharmaceutiques (BCS) différentes (diltiazem, naproxène, aténolol et furosémide, pour les classes 1, 2, 3 et 4). La méthode de broyage n’a pas d’influence sur les propriétés de dissolution, à la différence de la classe BCS (mené à Créteil).
  • Médicaments écrasables et emploi du broyeur sécurisé TOOKAN°: évaluation du bon usage au sein des équipes de soins, à Marseille ; l’utilisation de ces broyeurs nécessite au vu des connaissances des soignants des resensibilisations régulières.
  • Analyse de l’administration des médicaments chez des patients porteurs de sonde de nutrition entérale : 30% des patients sondés avaient un médicament inadapté (à Poitiers).
  • Evaluation du collyre de sérum autologue chez 11 patients avec une réaction de GVH oculaire : Pour 6 patients traités au long cours, l’amélioration clinique est significative. cela permet d’envisager l’ouverture à d’autres indications et de faire évoluer la formulation (passage d’une concentration à 50% au lieu de 20% et modification des excipients pour augmenter le temps de contact (mené à Nantes).
  • Stabilité de collyres de voriconazole à 10 mg/mL (préparé dans du NaCl 0,9%) de 3 mois congelé, et d’un mois (après décongélation) conservé non ouvert entre +2 et +8°C.
  • Injection intraoculaire d’amphotéricine B liposomale à 0,1 mg/mL dans la prise en charge des mycoses oculaires évalué chez 7 patients (4 avec kératomycose et 3 avec endophtalmie fongique) de manière rétrospective, avec chez 6 patients ce qui a évité une aggravation des lésions oculaires (à l’hotel Dieu à Paris).
  • Remise en cause de l’intérêt de décontaminer les dispositifs médicaux entrant dans une unité de reconstitution des cytotoxiques (à Saint Brieuc);
  • Organisation du circuit lié au blinatumomab employé dans la leucémie aigüe lymphoblastique (mené à l’Hotel Dieu à Paris)
  • Intérêt de la préparation hospitalière de cuivre/histidine (fabriquée par l’AGEPS) dans le traitement de la maladie de Menkès chez 4 patients.
  • Gestion des médicaments de thérapie innovante en pharmacie hospitalière, suite à 5 faisabilités pour des essais cliniques et 28 préparations réalisées (dont le talimogene laherparepvec dans le mélanome) dans une ZAC différente de celles pour les cytotoxiques (Saint Louis).
  • Répartition des activités de reconstitution pour les essais cliniques dans les pharmacie ou dans les services de soin. Ainsi près de 40% des essais cliniques sont reconstitués  en service de soins, sans hotte ou isolateur (Montpellier).
  • Modalités de consentement du donneur et du receveur pour la transplantation du microbiote fécal (Caen).
  • Etude de l’efficacité de solutions de bain de bouche dans la prise en charge préventive de la mucite buccale chimio-induite, par la préparation de bicarbonate de sodium  et de préparation de type nystatine, de lidocaïne et de bicarbonate de sodium (Mulhouse).
Guide de l’ARS Ile de France relatif aux préparations en officine — 3 septembre 2016

Guide de l’ARS Ile de France relatif aux préparations en officine

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L’ARS Ile De France vient de produire en accès libre :

Le fascicule permet de faire le point sur les préparations réglementées et interdites en officine, avec renvoi aux textes de loi afférents.

Un document utile pour maîtriser l’actualité relative aux préparations en officine, dans un contexte de révision prochaine des Bonnes Pratiques de Préparations, annoncées sur le site de l’Agence du Médicament (ANSM) (dans le cadre d’un comité spécialisé scientifique temporaire dédié).