Preparations hospitalieres et magistrales

veille bibliographique en langue française sur la préparation/fabrication de médicaments en pharmacie à l'hopital et en pharmacie d'officine

Communications sur les préparations à la 19ème conférence européenne du GERPAC 2016 — 22 octobre 2016

Communications sur les préparations à la 19ème conférence européenne du GERPAC 2016

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La 19ème conférence européenne du GERPAC s’est déroulé du 5 au 7 octobre 2016 à Hyères.

L’ensemble des communications et des conférences portait sur les cytotoxiques et les préparations stériles, et (depuis quelques années) sur la préparation des doses à administrer. En voici une rapide sélection :

  • retour d’expérience de la mise en oeuvre de la production de poches de nutrition parentérale avec le logiciel de prescription Logipren° (qui sert à prescrire l’ensemble des thérapeutiques et la nutrition en néonatologie) (Poitiers)
  • validation d’une méthode ultra-rapide de contrôle microbiologique de préparations hospitalières de bevacizumab par cytométrie à balayage (Lyon)
  • technique de dosage non destructif par spectroscopie UV Raman pour les poches de 5-FU (Lille)
  • collyre de piperacilline à 20 mg/mL en alternative aux collyres de ticarcilline (la spécialité employée étant actuellement en rupture de stock) avec validation d’une méthode analytique dite indicatrice de stabilité (Hotel-Dieu)
  • intérêt du mirage des préparations injectables stériles (Angers)
  • impact du changement de véhicule (d’ora vers syrspend) pour la réalisation des suspensions buvables et mise en évidence d’incompatibilités galéniques, quand présence de silice ou de cellulose dans le comprimé employé (Rennes).
  • organisation pharmaceutique pour la préparation de seringues pré-remplies de sulfate d’atropine en cas d’intoxication terroriste aux organophosphorés dans des conditions d’urgence (avec des combinaisons portées dans la zone de décontamination) (Lyon).
  • comparaison de méthode de préparation de gélules pour les essais cliniques (Bordeaux)
  • nouvelles normes ISO:14644-1 et -2 pour les salles propres
  • étude des mélanges d’analgésiques administrés par voie intrathécale (Poitiers)
  • formulation d’une solution buvable d’urée à 0,5 g/mL dans l’inorpha° et étude de la stabilité (1 mois entre +2 et +8°C) (Strasbourg)
  • assistance à la préparation avec la pompe medi-mix° (IMF)
  • suspension orale d’hydrochlorothiazide à 2 mg/mL dans le syrspend SF pH 4 (sans conservateur) stable 28 jours entre +2 et +8°C (Poitiers)
  • centralisation des seringues de lipides (avec vitamines et oligoéléments) en pharmacie et stabilité de 4 jours (Clermont Ferrand).
Mieux vaut reconstituer les injectables à la pharmacie (bis repetita) et recommandations —

Mieux vaut reconstituer les injectables à la pharmacie (bis repetita) et recommandations

en salle blanche ...

La réalisation et la préparation des injectables dans les services de soins induit une erreur aseptique de préparation et/ou d’administration dans au moins 19 % des situations.

Récemment il avait été rapporté une publication de type « revue systématique » qui concluait :

Mieux vaut reconstituer les injectables à la pharmacie que dans les services de soins et les préparer en série.

Une nouvelle synthèse des études sur ce thème a été réalisée, publiée dans la revue de pharmacie hospitalière européenne, conduisant aux mêmes conclusions. Cette synthèse a été effectuée de manière à identifier les sources les plus fréquentes et les causes d’erreurs de contamination lors de la préparation dans les services de soin, comparativement à la pharmacie, et les recommandations de reconstitution qui en découlent.

La majorité des études étaient dites de faible qualité car non randomisées.

Les causes retrouvées, pouvant expliquer une contamination microbienne dans les services de soins sont :

  • l’emploi d’une technique aseptique incorrecte, un entrainement limité à la préparation aseptique et un manque d’expériences. Les étapes les plus importantes à maitriser sont une désinfection efficace et le soin adapté aux cathéters.
  • l’utilisation multiple (pour plusieurs opérations voire pour plusieurs patients) de flacons, seringues et ampoules dont l’usage devrait pourtant être unique.
  • l’environnement de travail et la propreté : plus l’environnement de travail est contaminé, plus le taux de contamination des seringues est élevé. par ailleurs la cause humaine est principale pour expliquer la contamination : ainsi l’emploi d’automates permet de réduire ce risque.

Les recommandations clés qui en découlent pour réduire la contamination des injectables sont les suivantes :

  • maîtrise de la désinfection : nettoyage des surfaces et désinfection des septums et ampoules, utilisation de gants stériles
  • soins adaptés sur les voies d’abord parentéral
  • manipulation adaptée des médicaments : privilégier les seringues pré remplies provenant de l’industrie, voire de l’hopital ; utilisation de systèmes clos ; jeter systématiquement des flacons, seringues et ampoules ouvertes
  • stockage : dans des zones propres, préparation des solutions IV le plus proche possible de l’administration
  • environnement de préparation : privilégier la préparation en clean rooms
  • assurance qualité
Communications sur les préparations – SNPH-PU : posters et résumés sur les préparations — 21 octobre 2016

Communications sur les préparations – SNPH-PU : posters et résumés sur les préparations

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Le Congrès de Pharmacie Hospitalière, organisé par le SNPHPU (syndicat national des pharmaciens praticiens hospitaliers et praticiens hospitaliers universitaires), s’est déroulé du 28 au 30 septembre 2016 à Avignon.

Une base de données des posters permet de retrouver les résumés des posters des années précédentes.

Un certain nombre de travaux portant sur la pharmacotechnie et les préparation ont été présentés.

Voici une sélection de posters :

  • Suspension buvable de cloxacilline à 50 mg/mL dans le syrspend pour la pédiatrie, préparée à partir d’Orbénine, stable 5 jours à +2°C et +8°C, menée par l’équipe du CHU de Rennes.
  • Suspension buvable de nitrendipine à 5 mg/mL dans le syrspend pH4 pour la pédiatrie, préparée à partir de Nidrel°, stable 60 jours avant ouverture, menée par l’équipe du CHU de Rennes.
  • Essais de solubilisation du temozolomide pour la mise au point d’une solution buvable qui se sont avérés infructueux (dans divers cyclodextrines et avec le DMSO, le PEG 300et le propylène glycol) ; la préparation de suspension buvable à 5 mg/mL a été maintenue (mené à Créteil).
  • Tarification d’une suspension buvable de temozolomide à 5 mg/mL à l’institut Gustave Roussy : le prix de cession a été calculé à 739 euros pour 6 unidoses, bien inférieur au coût d’une cure IV estimée à 13900 euros.
  • Sécurisation de la rétrocession de vancomycine orale, par réalisation d’une solution buvable à 50 mg/mL à partir de la forme IV diluée dans le syrspend°. La forme buvable obtenue peut se conserver 90 jours entre +2 et +8°C.
  • Développement d’un sirop de méthadone pour l’enfant à 0,5 mg/mL, suite à un accident lié à la manipulation de la forme adulte. De manière rétrospective, il a été montré que cette forme aurait été utile chez 6 patients enfants traités précédemment.
  • Préparation pour un enfant inclus dans le protocole d’essai clinique FRALLE-B (dans la leucémie aigue lymphoblastique), qui nécessitait un traitement adapté par methotrexate et thioguanine. La préparation de thioguanine a été réalisée sous forme de gélule ; la préparation de methotrexate a été réalisée sous forme buvable, selon le protocole de la pharmacie d’Angers (avec bicarbonate de sodium en poudre, Ora sweet et eau PPI) (mené à Limoges).
  • Etude des concentrations des seringues en vancomycine préparées en néonatologie, dans le but de les centraliser à la pharmacie sous une forme prête à l’emploi  : cela a concerné le recueil de 339 préparations et abouti à proposer 5 concentrations (3 ; 4 ; 6 ; 8 et 10 mg/mL) susceptibles de couvrir 77,6% des préparations, avec une préparation dans des seringues de 20 mL (mené à Cochin).
  • Centralisation de la préparation des seringues de SMOF-lipid° à la pharmacie, permettant une réduction par 2 des couts en lipide et une satisfaction des équipes soignantes (à Tours).
  • Incompatibilité entre la vitamine B1 injectable (Bevitine°) et le nouveau mélange d’oligoéléments Nutryelt° (qui remplace le Decan°), avec formation d’une coloration violette fugace puis apparition d’un précipité blanc, employé dans les protocoles anti-oxydants, reproduit en in vitro.
  • Contrôle par spectrophotométrie UV de gélules à diluer pour obtention d’une solution rectale de pentobarbital, pour sédation en radiologie pédiatrique (mené à l’hopital Trousseau).
  • Contrôle de pertuzumab (employé dans les cancers gynécologiques HER2+) après préparation et dilution, par spectrophotométrie UV/IRTF (mené à Suresnes).
  • Description de la méthode analytique de type indicatrice de stabilité, validée par CLHP par exclusion stérique du ziconotide (Créteil).
  • Optimisation d’un protocole de sédation chez l’enfant avant IRM à partir de pentobarbital en suppositoire (30 min avant l’examen) et de mélatonine en gélule (à diluer 15 minutes avant l’examen) à la place de l’hydrate de chloral ou d’une anesthésie générale. Le protocole a été évalué chez 9 enfants, et jugé satisfaisante (qualité des images satisfaisante chez 7 enfants) mais temps d’examen allongé et nécessité de poursuivre la surveillance et le risque de somnolence.
  • Solution buvable de mélatonine à 1 mg/mL dans l’ora blend (stable 90 jours à température ambiante) employée dans la sédation de l’enfant dans le cadre de la réalisation de potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral pour la pédiatrie. Administré 20 minutes avant l’examen, cette formulation a été développée en alternative aux anti histaminiques (Marseille).
  • Choix d’un solvant pour solubiliser de l’urée (employé dans le cadre d’hyponatrémies), pour administration après préparation extemporanée : vérification de la dissolution dans 30 puis 50 mL et évaluation du goût (car l’urée a un goût amer et désagréable). Les solvants testés étaient l’arôme banane et framboise, les véhicules pour suspension buvable (inorpha°, ora blend° et ora sweet SF°) et les jus de fruits et sirops. A l’unanimité l’Ora sweet SF additionné d’arôme framboise a été désigné comme le plus satisfaisant (mené à Grenoble).
  • Comparaison de 3 méthodes de broyage (mortier, silent knight° et vis sans fin) sur les propriétés de dissolution et de dimension des particules obtenues, pour 3 médicaments en comprimés, avec des principes actifs appartenant à des classes biopharmaceutiques (BCS) différentes (diltiazem, naproxène, aténolol et furosémide, pour les classes 1, 2, 3 et 4). La méthode de broyage n’a pas d’influence sur les propriétés de dissolution, à la différence de la classe BCS (mené à Créteil).
  • Médicaments écrasables et emploi du broyeur sécurisé TOOKAN°: évaluation du bon usage au sein des équipes de soins, à Marseille ; l’utilisation de ces broyeurs nécessite au vu des connaissances des soignants des resensibilisations régulières.
  • Analyse de l’administration des médicaments chez des patients porteurs de sonde de nutrition entérale : 30% des patients sondés avaient un médicament inadapté (à Poitiers).
  • Evaluation du collyre de sérum autologue chez 11 patients avec une réaction de GVH oculaire : Pour 6 patients traités au long cours, l’amélioration clinique est significative. cela permet d’envisager l’ouverture à d’autres indications et de faire évoluer la formulation (passage d’une concentration à 50% au lieu de 20% et modification des excipients pour augmenter le temps de contact (mené à Nantes).
  • Stabilité de collyres de voriconazole à 10 mg/mL (préparé dans du NaCl 0,9%) de 3 mois congelé, et d’un mois (après décongélation) conservé non ouvert entre +2 et +8°C.
  • Injection intraoculaire d’amphotéricine B liposomale à 0,1 mg/mL dans la prise en charge des mycoses oculaires évalué chez 7 patients (4 avec kératomycose et 3 avec endophtalmie fongique) de manière rétrospective, avec chez 6 patients ce qui a évité une aggravation des lésions oculaires (à l’hotel Dieu à Paris).
  • Remise en cause de l’intérêt de décontaminer les dispositifs médicaux entrant dans une unité de reconstitution des cytotoxiques (à Saint Brieuc);
  • Organisation du circuit lié au blinatumomab employé dans la leucémie aigüe lymphoblastique (mené à l’Hotel Dieu à Paris)
  • Intérêt de la préparation hospitalière de cuivre/histidine (fabriquée par l’AGEPS) dans le traitement de la maladie de Menkès chez 4 patients.
  • Gestion des médicaments de thérapie innovante en pharmacie hospitalière, suite à 5 faisabilités pour des essais cliniques et 28 préparations réalisées (dont le talimogene laherparepvec dans le mélanome) dans une ZAC différente de celles pour les cytotoxiques (Saint Louis).
  • Répartition des activités de reconstitution pour les essais cliniques dans les pharmacie ou dans les services de soin. Ainsi près de 40% des essais cliniques sont reconstitués  en service de soins, sans hotte ou isolateur (Montpellier).
  • Modalités de consentement du donneur et du receveur pour la transplantation du microbiote fécal (Caen).
  • Etude de l’efficacité de solutions de bain de bouche dans la prise en charge préventive de la mucite buccale chimio-induite, par la préparation de bicarbonate de sodium  et de préparation de type nystatine, de lidocaïne et de bicarbonate de sodium (Mulhouse).
2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne : Dose banding des chimiothérapies (J Vandenbroucke, UZ Gent) — 19 octobre 2016

2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne : Dose banding des chimiothérapies (J Vandenbroucke, UZ Gent)

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Il s’est déroulé vendredi 14 octobre le 2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne, à coté de Namur et de Dinant en Belgique, organisé par le Pr JD Hecq, pharmacien. Celui-ci a été précurseur dans la centralisation des injectables, la collecte de données et la réalisation d’études de stabilité.

Jan Vandenbroucke, pharmacien à l’UZ Gent a abordé l’optimalisation du process de préparation et administration des cytotoxiques, au travers du dose banding.

Le dose banding correspond à ne pas préparer la dose prescrite individualisée de chimiothérapie anticancer, mais des  gammes de dose (bandes), de manière à favoriser les préparations faites à l’avance. 

L’activité de préparation dans son hopital a une croissance de 5 à 10% par an, avec demande accrue de qualité :

  • Environnement de travail (PICS, USP 797 et surtout la nouvelle monographie USP 800, sur les substances dangereuses depuis aout 2016)
  • Produits finits : in process et/ou contrôle final
  • Documentation de toutes les étapes
  • Accréditation

Cela influence par le stress sur l’équipe de préparation, l’équipe de transport, les IDE, et le coût (pharmacie satellite et  personnel supplémentaire) et la perte de médicaments (souvent coûteux).

Les contrôles in process sont réalisés avec 2 caméras, avec reconnaissance des images et scanning des codes à barres.

De plus une traçabilité des numéros de lots, un contrôle gravimétrique, sont effectués et l’étiquetage avec code barre généré seront employés dans le futur. Une réflexion actuelle porte sur le trajet logistique.

Concernant la répartition et le lissage de la production, l’étude sur la production par semaine retrouve que le plus de productions se déroulent le matin et le lundi ; les plus lourdes et avec pompe sont faites le lundi actuellement.

Les piliers d’actions proposés sont :

1/ nivellement des patients par jour et par semaine

2/ consultation et prise de sang organisées le jour -2/-1

3/ dose banding

L’idéal est la combinaison des 3 piliers.

Le dose banding, peut faire peur à la mise en place. Cependant sans le savoir nous effectuons déjà du dose banding masqué. En effet les cytotoxiques oraux (temodal, topotecan, tarceva,…) sont à des dosages fixes.

Par ailleurs, du flat dosing versus m2 existe pour le trastuzumab 600 mg/SC vs 6 mg/kg IV.

Par ailleurs, la prescription est toujours initialement précise sur la dose, mais, en cas d’effet indésirable, la réduction de dose se déroule toujours de type -25%, -50% -100% ; jamais il n’a été vu une réduction de 13,75%…

La dose banding : ce n’est pas une limitation de la liberté thérapeutique, une limitation des doses possible, un moyen pour contrôler les médecins, un moyen de s’accorder avec gmp et pas une obligation.

Le dose banding peut être une manière de proposer des doses d’une façon intelligente et conséquente, une manière de réduire des doses de façon standardisé.

Le dose banding constitue un accord entre les médecins de l’hopital et la pharmacie sur le choix des molécules et le schéma admis dans le concept, les différences maximales admises entre la dose théorique et la dose proposée.

La pratique est davantage répandue au Royaume Uni, de ce fait la NHS devrait dans l’avenir obliger au Dose Banding au plan national.

Il est indépendant de tradition locale et régionale. La pratique est facile à intégrer dans un système de prescription.

L’avantage est de disposer d’une liste unique, pour toutes les molécules en schéma de traitement.

Il existe deux approches pour effectuer :

  • le DB linéaire : band avec écarts entre les bande qui sont toujours les mêmes ; cela est développé par Graham J Sewell depuis 15 ans en Angleterre
  • le DB logarithmique : développé par Burhan Zavery et Geoff Hall, qui permet un écart constant en % ; donc l’écart entre la dose donnée et théorique est entre -5% et +5%. Ce mode de DB permet de lever le problème de variation différente ; cette pratique est citée par la 8ème conférence NCRI sur le cancer.

Actuellement la pratique du DB concerne de nombreuses molécules : le 5-fluoro-uracile, l’épirubicine, le cisplatine et le cyclophosphamide.

Sont exclus de la pratique la pédiatrie et les essais cliniques.

Si une activité de dose banding est mise en œuvre, cela permet d’optimiser la préparation à l’avance et nécessite des données de stabilité  physique et chimique connue et suffisante.

La concentration du produit final doit être en concordance avec celle décrite dans l’étude de stabilité.

La sterilité doit être également garantie, c’est le pharmacien qui en est le responsable, au travers de ses installations, son personnel et ses procédures de travail.

 

Concernant le nombre de doses à préparer, cela est calculé grâce à deux éléments :

  • 1 évaluation des doses prescrites du mois passé (avec un nombre par dose dans mois passé de A unités)
  • Une stabilité maximale prouvée de B jours.

Le nombre d’unité à préparer est égale à (A/28) x (B/2)

Ainsi pour le 5FU stable 28 jours (donc des lots préparés pour une durée de 14 jours), cela concerne par exemple, pour le traitement de 143 patients, 1308 préparations en perfusion et en pompe élastomérique, avec 27 valeurs de concentration (bandes) différentes.

La déviation maximale entre la dose théorique et celle proposée pour les 1308 préparation est comprise entre -5,29%et +5,80%.

La mise en place de dose banding a aussi eu une influence positive sur le temps de préparation. Ainsi à l’observation de 363 preparations, avec 6 doses de 5FU différentes, 2 doses d’oxaliplatine et 4 doses de gemcitabine, le temps de préparation était de 7 minutes contre 20 minutes pour une préparation individuelle.

Cette mise en place a eu aussi un impact positif sur le délai de livraison aux patients, du fait d’une possibilité de préparation à l’avance passant de 13 à 38 %.

Sur le process, le dose banding permet aussi une standardisation, une préparation sur un mode semi automatique, avec la réalisation de contrôles prospectifs (chimiques et microbiologiques), avec une réduction de perte de medicament couteux.

Pour les opérateurs, cela représente moins de faute de calcul par rapport à des préparations individualisées, un gain de temps et une réduction du temps d’attente.

Le futur dans le dose banding concernera certainement les anticorps monoclonaux : en Angleterre les premiers retours d’expérience en Angleterre rapportent un écart toléré entre la dose prescrite et proposée par le DB de 10%. Ces bornes plus larges permettent d’organiser moins de bandes différentes ce qui élargit le nombre d’unités produites par bande.

Par ailleurs cela devrait permettre la mise en place de sous-traitances, voire de produits commerciaux (spécialités) à la condition que tous les hopitaux remontent les mêmes bandes.

Par ailleurs les premières études cliniques comparant un stratégie de type dose banding versus stratégie classique de prescription de la dose individualisée ont démarré.

Les évolutions internes prévues à l’UZ Gant sont d’augmenter le nombre de doses en stock : par ex 5FU de 6 à 10. Aussi certaines doses en stock ont changé.

De nouvelles molecules en stock sont aussi prévues : irinotecan (5 doses différentes), epirubicine (3) docetaxel (2), rituximab (4 doses).

L’avenir sera aussi d’augmenter les stocks produits (pour des produits se périmant au bout d’un mois : produire pour 3 semaines au lieu de 2 par exemple, en estimant les pertes dans un tel contexte).

Il est nécessaire aussi d’y inclure des molécules avec stabilité de moins de 14 jours.

L’utilisation d’automates permet une réduction de la reproductibilité et de l’ergonomie (notamment pour pompe) ; en plus, l’activité va plus vite, avec la possibilité d’atteindre des temps de production de 3 minutes par préparation.

2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne : statistiques dans les études de stabilité (B. Bihin) —

2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne : statistiques dans les études de stabilité (B. Bihin)

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Il s’est déroulé vendredi 14 octobre le 2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne, à coté de Namur et de Dinant en Belgique, organisé par le Pr JD Hecq, pharmacien. Celui-ci a été précurseur dans la centralisation des injectables, la collecte de données et la réalisation d’études de stabilité.

Mr B Bihin, statisticien au Mont Godinne, a présenté une nouvelle définition statistique de la stabilité chimique adaptée aux injectables.

Il a  rappelé quelques éléments historiques :

  • 1979 : obligation de fournir date expira par FDA
  • 1987 : l’armée américaine a retravaillé la stabilité post-expiration et cela a permis l’utilisation après la date d’expiration de 114 sur 119 médicaments.

Les recommandations internationales à appliquer pour l’industrie pour mener une étude de stabilité sont  les ICH Q1E datant de 2003.

Un groupe de travail (PQRI SSWG) a été créé en 2006 et a eu pour mission d’évaluer les référentiels américains.

En 2012 ce groupe PQRI SSWG a proposé des modifications sur ces référentiels de stabilité.

Au départ le concept de la stabilité passe le maintien de  la teneur au dela d’une limite acceptable de 10%, et en deça de considérer une dégradation du médicament.

L’ICH prévoit de réaliser les analyses sur plusieurs lots, et de combiner pour avoir une concentration moyenne +/- marge d’erreur. Donc l’ICH considère une definition de la stabilité comme étant une marge d’erreur en dessous de la valeur seuil.

3 critiques à cette méthode classique :

  • Modèle statistique : les 5 lots sont ceux auquel on s’interesse ; or ils sont un échantillon tiré dans un ensemble
  • Procédure en plusieurs étapes : plus on prend de lot, plus la « stabilité » va diminuer « automatiquement »
  • Le fait de se focaliser sur la moyenne

L’orateur a fait le parallèle avec la détermination de la taille d’un enfant à partir de son âge (pour monter dans une montagne russe).

Nouvelle approche : Instable des que 5% des lots (5ème percentile) ont une concentration inferieure à la limite acceptable.

Avant, l’analyse statistique était réalisée par une procédure en plusieurs étapes et analyse de covariance.

Maintenant il n’y a pas de méthode statistique définie. La démarche consiste à déterminer la pente de la dégradation ou une stabilité par échantillon.

Un intervalle autour de la moyenne qui capture le 5° percentile (tolerance prediction)

 

L’orateur a comparé plusieurs méthodes statistiques en retraitant les mêmes données brutes provenant d’une trentaine de publications (par bootstrap, QxB, Qxp, …).

Pour 19 etudes, il n’est pas retrouvé de différence dans les conclusions (cela  provient aussi que les études de stabilité sont réalisées sur des périodes pas sufisamment longues pour appréhender une instabilité). Dans 8 cas les conclusions auraient été différentes.

Il n’a pas été observé de grandes différences, et il faudrait des durées d’étude plus longues avec plus de différence.

Comme perspectives l’orateur a proposé de

  1. Departager les méthodes : par des études de simulation
  2. Les tester sur des données reelles

 

 

2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne : évaluer la stabilité des biosimilaires (Pr J Vigneron) —

2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne : évaluer la stabilité des biosimilaires (Pr J Vigneron)

 

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Il s’est déroulé vendredi 14 octobre le 2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne, à coté de Namur et de Dinant en Belgique, organisé par le Pr JD Hecq, pharmacien. Celui-ci a été précurseur dans la centralisation des injectables, la collecte de données et la réalisation d’études de stabilité.

La première présentation portait sur l’étude de la  stabilité des biosimilaires, par Jean Vigneron, pharmacien au CHRU de Nancy et en charge de Stabilis.

Il a rappelé la nécessité d’études de stabilité de ces nouveaux produits. L’étude de ces protéines, parfois des anticorps monoclonaux est parfois étudié, comme le cas de Il est reparti de l’exemple du rituximab, bientôt copié, dont il est retrouvé des données quand employé à dose standardisée dans Int J Pharm 2012 (Astier).

Aussi il est retrouvé des études de stabilité des anticorps monoclonaux lors de leur envoi dans les services par convoyage pneumatique avec la recherche d’un éventuelle dénaturation des anticorps monoclonaux.

Classiquement pour les petites molécules,il est utile de mener l’étude avec une méthode validée et dite stability indicating, susceptible de détecter les produits de dégradation (exemple pris par l’orateur du voriconazole dans le glucose à 4 mg/mL).

Pour les protéines (dont les anticorps monoclonaux) employés en thérapeutique, leur dimension et complexités étant différentes, il n’est pas possible d’appréhender la stabilité par une seule technique analytique. Ainsi les données de méthodologie à adopter et rapportées dans les ICH Q5C et Q6B concernant l’étude de stabilité des protéines précise qu’il faut employer un  ensemble de techniques (sans obliger à utiliser tel ou tel étude).

Les protéines sont sujettes aux phénomènes d’agrégation, qui peuvent être solubles ou non (exemple : précipitation d’ovalbumine des oeufs sur le plat, à la cuisson).

Les instabilités rapportées avec les protéines sont des déamidations, des ruptures des ponts disulfures, …

Les méthodes d’analyses employables sont multiples :

  • La turbidité (pour analyser l’agrégation),
  • La diffraction dynamique de la lumière, pour connaitre la taille des particules en suspension : plus la molécule est petite, plus elle bouge ; si le laser traverse de petites molécules qui bougent beaucoup, alors le pic se trouve décalé par rapport à des molécules plus grosses ;
  • cartographie peptidique (étude de la stab chimique) : après digestion, puis séparation des séquences d’acides aminés par des techniques LC/MS MS.
  • dichroisme ciculaire : polarisation d’une onde lumineuse ; comportement si molécules optiquement actifs ; donc modifications : pour apprécier structure secondaires, notamment les hélices
  • Spectrométrie infrarouge (IR) : dérivée seconde : pour étude de la structure secondaire
  • chromatographie ionique : sur étude de la structure primaire, pour juger la dégradation et déamidation (intéressant pour l’étude des structures contenant par exemple de l’asparagine)
  • chromatographie d’exclusion de gel : à l’intérieur : particules de gel : séparation en fonction de leur volume hydrodynamique
  • electrophorese (sur gel ou de type capillaire) la charge et la taille de la molécule vont influer sur la séparation
  • enfin la mesure de l’activité biologique : par exemple la cytotoxicité sur des cellules CD 20 pour le rituximab.

 

Jean  Vigneron a alors pris  l’exemple d’une étude récente portant sur le remsira° (infliximab), biosimilaire qui a été comparé au remicade. Les techniques employées étaient la comparaison par petide mapping (sur la structure primaire, pas de différence) ; l’étude de la structure 2 et 3° par IR (pour modification de structure secondaire), UV (pas de modification) et par chromatographie d’exclusion de taille. L’activité biologique (avec activité anti-tnf alpha), une même activité est retrouvée. De ce fait une identité a été démontrée entre les 2.

Il a été rappelé que souvent les biosimilaires sont plus « propres » ; et de plus, il a été rappelé que la qualité des princeps évolue aussi au fil des années.

Dans la base de données « stabilis » : un pictogramme dédié mentionne les études avec des biosimilaires.

Et l’extrapolation des données de stabilité, à un autre biosimilaire ou au princeps est elle possible ? D’après J. Vigneron, il n’y a pas d’argument actuellement pour ne pas pouvoir extrapoler.

Jean Vigneron en a profité pour présenter une nouvelle fonction de la base de données « stabilis », avec l’identification des équipes de recherche qui réalisent des études de stabilité, permettant de faire des recherches, par pays, localisation , hôpital/fac et le nom d’équipe.

Dans ce cas, 11 équipes de recherche sont susceptibles, en Europe d’étudier la stabilité des protéines.

Stabilité de formes buvables d’erlotinib, lapatinib et imatinib — 3 septembre 2016

Stabilité de formes buvables d’erlotinib, lapatinib et imatinib

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Chez les patients incapables d’avaler ou dans des contextes d’adaptation de dose, les formes médicamenteuses solides (comprimés, gélules) ne sont pas toujours adaptés.

La réalisation de formes buvables par le pharmacien est parfois possible, à condition de disposer d’un mode opératoire et de données de stabilité sur la préparation réalisée. Cela permet d’améliorer la prise du médicament, l’observance pour le patient, la précision de la dose administrée, et parfois cela fait faire des économies à l’Assurance Maladie, pour des médicaments onéreux, permettant d’utiliser des portions de doses de médicaments pendant plusieurs jours, évitant les gâchis.

Des données récentes publiées dans le journal américain de pharmacie hospitalière (AJHP) permettent ainsi la réalisation de formes buvables  d’erlotinib, lapatinib et imatinib, trois anti-cancéreux utilisés par voie orale et pour lesquels il n’existe pas de forme buvable ; la préparation buvable est réalisée par la pharmacie à l’hôpital, à partir des spécialités médicamenteuses. En effet la préparation ne peut pas avoir lieu en officine car nécessité d’une protection du personnel qui réalise la préparation (hotte, …).

La base liquide à employer est Ora°, qui contient entre autre des parabènes (susceptibles de provoquer entre autre des allergies) et du sorbitol (susceptible de provoquer des diarrhées).

La préparation liquide d’erlotinib 10 mg/mL et lapatinib 50 mg/mL se sont avérées stables 28 jours à 25°C quand préparés dans un mélange orasweet/ora+.

La préparation liquide d’imatinib  40 mg/mL est stable 14 jours dans l’ora-sweet, également à 25°C.

Les auteurs ont même étudié des cycles de congélation/décongélation, pour évaluer la stabilité galénique.

Même si la stabilité est de 28 jours, il est nécessaire que le pharmacien adapte le volume pour éviter les pertes. La forme buvable de lapatinib s’avère collante et visqueuse sur les parois.

Comment standardiser au sein d’un état américain les concentrations des formes liquides orales fabriquées par les pharmacies pour les enfants ? — 13 juillet 2016

Comment standardiser au sein d’un état américain les concentrations des formes liquides orales fabriquées par les pharmacies pour les enfants ?

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http://www.mipedscompounds.org

Une démarche de standardisation des concentrations des formes liquides orales fabriquées par les pharmacies pour les enfants a été menée au sein de l’Etat du Michigan.

Cette démarche a été initiée suite à une enquête qui a relevé qu’entre les pharmacies qui préparaient ces formes buvables pour les enfants, les concentrations étaient susceptibles de varier et qu’il n’y avait aucun référentiel pour guider les pharmaciens. Ainsi parmi 146 médicaments différents, 455 concentrations différentes étaient rapportées (avec de 1 à 9 concentrations différentes par médicament !). Pour la moitié des médicaments préparés sous forme liquide, 3 concentrations différentes étaient citées !

Le fait que l’enfant soit exposé à des concentrations variables entre l’hôpital et la pharmacie de ville, ou entre pharmacies de ville est susceptible de générer des sur- ou sous-dosages, car les parents non informés prélèvent alors un volume qui est similaire. Le médecin n’est pas toujours informé des variations entre la concentration. Des accidents potentiellement graves ont été décrits par exemple avec le flécainide, un anti-arythmique pour lequel il n’existe pas de forme adaptée chez l’enfant. Les auteurs ont décrit des accidents similaires au sein de l’hôpital, avec du baclofène préparé sous forme buvable, à des concentrations allant de 1 à 10 mg/mL.

L’article se concentre sur les modalités de standardisation. Pour chaque médicament concerné la gamme de dose a été déterminée à l’aide de Lexicomp pediatric° et neonatal Lexi-drugs°, analysée au regard des données de stabilité des formulations (d’au moins 30 jours), de la facilité de réalisation et de l’administration (avec des volumes cohérents) et pouvant correspondre à 85 % des pratiques. L’ensemble des concentrations proposée a été vérifiée par un comité de pédiatres et de médecins généralistes puis approuvée/promue par un ensemble d’associations de professionnels de santé de l’état de Michigan.

Un site web a été développé, avec l’ensemble des principes actifs :

www.mipedscompounds.org

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Pour chacun d’entre eux, une monographie décrit la concentration retenue et le mode opératoire avec des données de stabilité et des références bibliographiques.

De plus, il est retrouvé des informations comme un courrier type à adresser au médecin et aux parents pour indiquer le changement de concentration.

Une enquête d’acceptation par les pharmacies a été mise en œuvre quelques mois après la mise en œuvre (avec des taux encore bas), et les taux de consultation du site web sont également présentés.

Evaluation des conservateurs dans les médicaments liquides oraux —

Evaluation des conservateurs dans les médicaments liquides oraux

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Pas facile de fabriquer un médicament sous forme liquide, notamment pour les enfants !

La préparation sous forme multi-dose nécessite d’y adjoindre un conservateur, de manière à réduire une éventuelle contamination. L’efficacité du conservateur doit alors être évaluée selon la monographie dédiée de la pharmacopée, qui garantit la qualité du médicament.

Ainsi des auteurs ont testé pour une formulation liquide standard non sucrée (avec une composition fixe de 27% en sorbitol et 0,1% d’hydroxyethylcellulose), avec un pH entre 5 et 8des proportions variables de 3 conservateurs : glycérol (de 18,7 à 36,4%), propylène glycol (4,2% à 20,7%) et d’acide sorbique (de 0 à 0,15%).

Il a été évalué la pousse dans le médicament d’une contamination par Aspergillus niger, connu comme le germe le plus résistant dans des conditions d’hyper-osmolarité parmi toutes les souches citées dans la Pharmacopée à tester.

Ainsi il est nécessaire de s’assurer de la solubilité de l’acide sorbique en solution, pour garantir une efficacité conservateur, nécessitant l’ajout potentiel de co-solvants. L’acide sorbique n’est pas susceptible de se fixer sur les matériaux constitutifs du conditionnement primaire du médicament (flacon et bouchon).

L’acide sorbique, davantage susceptible de franchir la double membrane des germes que l’ion sorbate, est 20 fois plus efficace que l’ion sorbate.

Seule la présence de 0,15% d’acide sorbique, et un pH maximum de 5 garantissent une réduction d’au moins un log de 10 entre la quantité initiale de germe et après 14 jours, comme stipulé dans la Pharmacopée Européenne.

Interaction irinotecan et fluoro-uracile — 25 mai 2016

Interaction irinotecan et fluoro-uracile

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Le fait de mélanger ensemble une solution d’irinotecan à 2 mg/mL diluée dans du NaCl 0,9% et une solution de 5 fluoro-uracile à 25 mg/mL dans la même tubulure a conduit à la formation de précipités et d’éléments particulaires jaunes.

Il s’agit d’auteurs chinois qui ont fait cet expérience et ont reproduit cette interaction dans des tubes en verre conduisant au même précipité qui reste en présence au moins 24h.