Preparations hospitalieres et magistrales

veille bibliographique en langue française sur la préparation/fabrication de médicaments en pharmacie à l'hopital et en pharmacie d'officine

Erreurs liées aux préparations aux USA : revue systématique de la littérature — 17 novembre 2020

Erreurs liées aux préparations aux USA : revue systématique de la littérature

Des auteurs ont effectué une revue systématique de la littérature dans le Journal of Medical Toxicology. Cela a concerné 2155 rapports et 63 erreurs, majoritairement de type contamination et sur ou sous dosage, majoritairement touchant les enfants.

Ont ainsi été examiné 2155 rapports et identifié 63 erreurs par les auteurs :

  • 21 des 63 étaient des erreurs de concentration, affectant 36 patients.
  • 27 des 63 étaient des erreurs de contamination, affectant 1119 patients.
  • 15 erreurs n’ont entraîné aucun dommage identifié.

Toutes les erreurs sont survenus chez des patients vulnérables : majoritairement les erreurs de concentration concernaient des enfants, ou rarement des personnes âgées. Les molécules impliquées étaient majoritairement à index thérapeutique étroit (tacrolimus, clonidine, 4-aminopyridine, liothyronine, …) et toujours inexistants sous la forme d’une spécialité industrielle adaptée.

Les erreurs de contamination touchent toujours un nombre important de patient, notamment la contamination massive de methylprednisolone, dite « de Framingham », qui a impliqué 787 patients et 65 décès en 2012. Cet incident avait conduit à une modification de la loi aux USA avec la mise en oeuvre de la Compounding Act. Suite à sa mise en oeuvre, des cas de survenue de contamination ont continué à perdurer, mais moins massivement.

L’article fait aussi des rappels sur les éléments historiques et réglementaires encadrant la préparation aux USA.

A propos d’une expérience de centralisation de surveillance microbiologique de ZAC dédiées à la préparation aux USA — 9 novembre 2020

A propos d’une expérience de centralisation de surveillance microbiologique de ZAC dédiées à la préparation aux USA

La surveillance microbiologique est un élément essentiel de l’évaluation de l’intégrité et du contrôle des zones de préparation des médicaments stériles à l’hopital ; cette surveillance permet de garantir le maintien d’un niveau microbien en dessous de valeurs seuils d’intervention établies.

Des auteurs américains ont réalisé, dans le journal de pharmacie hospitalière américain, une description d’une organisation centralisée de cette surveillance entre plusieurs sites, en conformité avec la réglementation applicable (USP 797).

La surveillance microbiologique comprend ainsi la collecte d’échantillons viables, l’interprétation des résultats des échantillons, la planification et les investigations d’intervention en cas de valeur supérieur aux niveaux seuils attendus ainsi que la gestion des enregistrements.

La gestion centralisée par un personnel dédié et formé est potentiellement un moyen efficace pour les grands systèmes de soins afin de normaliser la gestion des résultats de la surveillance microbiologique et d’assurer la conformité réglementaire.

Risque d’exposition aux cytotoxiques à la déconnexion des tubulures de perfusion par les infirmiers —

Risque d’exposition aux cytotoxiques à la déconnexion des tubulures de perfusion par les infirmiers

L’équipe de la pharmacie de Toulouse a récemment publié dans le journal américain de pharmacie hospitalière un travail portant sur l’estimation du risque d’exposition aux cytotoxiques à la déconnexion des tubulures dans les services de soins.

La déconnexion de la ligne de perfusion après l’administration de médicaments cytotoxiques comporte un risque de contamination possible pour les soignants dans les services de soins ; intuitivement, rincer la tubulure après la perfusion pourrait diminuer la quantité de médicament cytotoxique restant susceptible d’exposer le soignant, en plus de permettre de perfuser la totalité de la dose au patient.

Dans l’étude de simulation de perfusion in vitro, le rinçage avec un volume de solution 3 fois supérieur au volume d’espace mort du set de perfusion n’a pas entraîné un nettoyage complet de la tubulure et a conduit à retrouver des traces de cytotoxiques ; Un rinçage avec un volume double du volume de l’espace mort a permis une perfusion> 99% de la dose préparée. Cette étude a été réalisée avec 3 cytotoxiques différents (dans différents solvants, à des débits de flush variable) et a utilisé, pour rechercher les traces résiduelles de cytotoxiques, une méthode analytique sensible (HPLC-UV), avec détection à la longueur d’onde appropriée pour chaque cytotoxique. La lipophilie de la molécule perfusée pourrait avoir une influence sur l’efficacité du rinçage, mais pas le choix du solvant ou le débit.

Ainsi les auteurs concluent à un risque constant d’exposition quand ils deconnectent la tubulure, à la fin de la perfusion. Pour l’éviter, il pourrait être utile d’évaluer des dispositifs médicaux de type « système clos » sur les extrémités des tubulures.

Endophtalmie après injection de bevacizumab conditionnée en seringue à partir d’un flacon ponctionné plusieurs fois — 22 septembre 2020

Endophtalmie après injection de bevacizumab conditionnée en seringue à partir d’un flacon ponctionné plusieurs fois

Photo de Michael Morse sur Pexels.com

Une étude indienne rapporte des cas de contamination et de complication infectieuse à type d’endophtalmie liée à des modalités de préparation inadaptée. La hotte dédiée n’a pas été employée, et les doses ont toutes été obtenues à partir d’un flacon ponctionné successivement pour 8 patients.

Le flacon était préalablement décontaminé avec de l’alcool avant d’être ponctionné.

Sur les 8 patients, 6 ont présenté des complications avec 1 de manière irréversible, qui a présenté des lésions qui n’ont pas cédé au traitement. La préparation des seringues a été retrouvé comme la cause de la contamination.

Bevacizumab, reconditionnement et impact sur les particules sub- visibles —

Bevacizumab, reconditionnement et impact sur les particules sub- visibles

Le Bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé anti facteur de croissance de l’endothélium vasculaire, disposant d’une AMM européenne en injection pour le traitement de certains cancers. Il est aussi employé dans le cadre d’une RTU, en France, dans le traitement de la dégénérescence maculaire en injection intravitréenne. En raison de la forte différence de prix entre le Bevacizumab et les produits avec AMM (Ranibizumab et Aflibercept) l’utilisation du Bevacizumab est massive en Europe et au US. Cependant la sécurité de l’utilisation du Bevacizumab en injection intravitréenne est débattue, avec des cas rapportés d’augmentation de la pression intra-oculaire ou d’endophtalmie post injection.  

Pour être utilisé en injection intraoculaire, le Bevacizumab nécessite d’être prélevé dans une seringue, à partir des flacons en verre. Durant cette étape et pendant le stockage qui peut s’en suivre, on observerait la formation de particules qui auraient pour origine le silicone des seringues, ou l’anticorps lui-même qui réagit avec le plastique.

De nombreuses études sur la stabilité du Bevacizumab ont été réalisées, mais leurs conclusions divergent. Certaines études espagnoles et hollandaises concluent à une durée maximum de 3 jours suite à la formation d’agrégat ou de particules, puis une étude anglaise retrouve que les produits commercialisés n’atteignent pas la péremption de 3 mois indiquée ;enfin d’autres ont rapporté des durées de stockage de 3, 6 et même 21 mois possible. Les études en question ont étudié les structures protéiques et leur quantité, la formation de particules sub visibles et l’activité biologique de l’anticorps. Bien que des conclusions claires soient difficile à obtenir, la présence de particules dans la solution semble limiter la sécurité et la stabilité du reconditionnement du bevacizumab.

Une étude récente menée aux Pays Bas a donc étudié les particules présentes dans le bevacizumab dans la seringue en plastique après reconditionnement mais également dans le flacon en verre de départ.

Les seringues reconditionnées de 3 hôpitaux différents ont été testées. Les seringues de 1 mL en polycarbonate lubrifiées avec de l’huile de  silicone furent ainsi conservées entre 2 et 8 °C pour 28 à 37 jours.

L’hôpital A réalise des lots de 100 unités par semaine pour un volume de 0,12 mL/unité en isolateur (crossflow cabinet) situé dans une ZAC de classe B. Les seringues sont par la suite scellées.

L’hôpital B réalise des lots de 40 unités à raison de 1 ou 2 lots par semaines pour un volume de 0,15mL/unité en isolateur (safety cabinet) de classe A situé dans une ZAC de classe C. Deux flacons de Bevacizumab utilisé pour le reconditionnement ont aussi été analysés.

L’hôpital C réalise des lots de 300 unités pour un volume de 0,12 mL/unité en isolateur (safety cabinet) situé dans une ZAC de classe B.

Les particules non visibles sont comptées par test d’obstruction lumineuse en accord avec la monographie de la Pharmacopée Européenne. Les mesures se sont déroulées entre J0 et J37, les contenus de plusieurs seringues ont été poolés pour avoir 3mL de solution a diluer avec de l’eau sans particules.

Le Bevacizumab d’origine (AVASTIN®) est déterminé pour deux lots différents. Les deux lots sont conformes à la pharmacopée européenne pour les solutions parentérales en petit volume mais un des lots ne suit pas les critères plus stricts de la Pharmacopée américaine pour les solutions ophtalmiques.

Le reconditionnement en seringues a induit immédiatement (à J<1) la formation de petites particules avec un nombre de particules ≥25 µm multiplié par 1,3 fois, et celle ≥10µm multiplié par 5 par rapport au conditionnement d’origine. Les lots ne montrent pas d’augmentation après J1, il n’y a pas de significativité dans les résultats en comparant J0 et J28 ou 30 ou 37. Ainsi une conservation jusqu’à 37 jours n’induit pas la formation de particules supplémentaires.

L’explication la plus probable est que le conditionnement lui-même induit la formation de particules, par la combinaison de stress lors de l’ajout et donc par agrégation protéique et par libération de silicone depuis le revêtement. La libération de silicone est observée pour d’autre injection intravitréenne. L’agrégation elle-même peuvent être amplifiée par la présence de gouttelette de silicone et de bulles. La limite pour de très petite quantité de solution n’est pas établie clairement. La Pharmacopée Européenne se focalise sur la voie d’administration (parentérale), cependant les injections dans le sang et dans les yeux sont fondamentalement différentes.

La Pharmacopée Américain utilise des limitations pour la voie ophtalmique, mais les volumes utilisés pour des injections intravitréennes et pour des gouttes de collyre sont bien différents, ainsi les critères américains semblent trop stricts.

Cette étude montre comment la pharmacopée Néerlandaise a fait un compromis entre les 2 pharmacopées, Américaine et Européenne.

Cette étude s’accorde avec d’autres pour conclure que le reconditionnement en seringues du Bevacizumab, permet une prolongation de la durée de conservation sous réfrigération.

Ainsi cette étude s’ajoute aux connaissances sur la sécurité du reconditionnement et sur la conservation du Bevacizumab, montrant que les seringues préparées sont conformes à la pharmacopée et que les particules formées pendant le reconditionnement n’impactent pas la durée de stockage communément admise de 4 semaines.

Préparation de nutrition parentérale avec des concentrations élevées d’électrolytes — 5 septembre 2020

Préparation de nutrition parentérale avec des concentrations élevées d’électrolytes

_75318967_premature_baby2-spl Des auteurs de l’Université de Pékin (Chine) ont publié dans le Journal of Parenteral and Enteral Nutrition (JPEN) une étude in vitro portant sur la stabilité de mélanges de nutrition parentérale ternaire en présence de quantité importante d’électrolytes. Les émulsions lipidiques étudié étaient ceux avec des acides gras à chaîne moyenne (TCM). Les poches étaient également supplémentées en glutamine. Ils ont étudié l’évolution de la granulométrie et du PFAT 5 (particules/globules>5µm) après ajout de quantités importantes d’électrolytes sur 72 heures. Les poches étaient également supplémentées avec des lipides issus d’huile de poisson. Cependant le mélange ne contenait pas de vitamine ou d’éléments traces (qui sont susceptibles de déstabiliser l’émulsion). Les concentrations d’ions monovalents et divalents étaient respectivement de 230 mmol/L et de 10 mmol/L, ce qui fait une Critical Agregation Number (CAN) de 870 (le risque d’instabilité de l’émulsion est empiriquement fixé à 200 (Corriol O., 2005)). Or aucun signe d’instabilité (notamment le PFAT5 <0,05%) n’est retrouvé après 72 h de stockage à 25°C. Ces données confirment la plus grande stabilité de ces mélanges de lipide contenant des TCM/TCL comparativement aux mélanges avec TCL. Le PFAT5 semble plus sensible que la diffraction de la lumière (DLS) pour identifier une instabilité de l’émulsion. Cela est rassurant et permet d’optimiser les abaques de préparation des mélanges de nutrition parentérale en néonatologie.
Confusion entre une spécialité industrielle et une préparation magistrale : à propos d’un cas rapporté d’intoxication en France — 15 juillet 2020

Confusion entre une spécialité industrielle et une préparation magistrale : à propos d’un cas rapporté d’intoxication en France

Des médecins français de Necker ont publié dans le Journal of Inherited Metabolic Disease un cas rapporté d’intoxication chez un patient greffé hépatique en France au gamma(γ)-hydroxbutyrate de sodium, ou GHB ; en cause, une erreur dans la prescription informatisée de beta(β)-hydroxbutyrate de sodium, ou BHB.

L’Acidémie Propionique est une maladie génétique autosomique récessive rare, due à un déficit de propionyl-CoA carboxylase dans le foie et les tissus. Ce déficit conduit in fine à une accumulation du propionyl-CoA et de ses métabolites. Cela engendre l’apparition de complications, notamment des cardiomyopathies et des atteintes neurologiques.

Les options thérapeutiques sont limitées : il s’agit principalement de la greffe hépatique. Les corps cétoniques peuvent dans ce contexte être utiles. Le BHB est un traitement adjuvant qui serait efficace sur la cardiomyopathie et aurait aussi un effet préventif sur les détresses neurologiques. Il n’existe pas de spécialité industrielle sur le marché. La matière première de BHB est disponible, sous forme de mélange racémique D,L-, pour permettre la réalisation de préparation magistrale. Le BHB et le GHB sont deux isomères chimiques avec des effets cliniques complètement différents.

Le BHB serait également un traitement efficace de la cardiomyopathie observée chez plusieurs maladies de carence en énergie (telles que le déficit en acyl-CoA déshydrogénase et de stockage du glycogène, également connu sous le nom de type de maladie de stockage de glycogène de type III) et pour la prévention de la détresse neurologique lié à un déficit en pyruvate déshydrogénase. Pour les cardiomyopathies, les doses employées sont entre 400 et 800 mg/kg/jour.

Le cas décrit rapporte un adolescent de 15 ans atteint d’acidémie propionique néonatal. Le patient, diagnostiqué à l’âge de 3 jours, a subi 6 épisodes de décompensation sévère avec hospitalisation. Des complications neurologiques telles que des dyspraxies visuelles et spatiales, des difficultés d’apprentissage ainsi qu’une épilepsie frontale ont été observées et sont sous contrôle depuis qu’il a 12 ans. Une cardiomyopathie est diagnostiquée à l’âge de 14 ans, et a induit la prescription notamment de BHB.

Le patient a bénéficié d’une greffe de foie sans complication.  Cependant il est devenu comateux 8 jours plus tard, et cela sans explication métabolique, immunologique, ou infectieuse. Les résultats de l’ECG et de l’IRM cérébral étaient normaux.

Une analyse des prescriptions montre non pas la prise de BHB sous forme de gélule réalisées à la pharmacie hospitalière, mais la prise de GHB (sous forme de GAMMA-OH® 200 mg/mL en injection intraveineuse), un anesthésique général du SNC induisant une narcolepsie.

La raison de cette erreur est la suggestion automatique dans l’interface informatique du GHB lors de la prescription. Le BHB étant une préparation extemporanée, il n’est donc pas inclus dans ce système, ce qui n’est pas le cas du GHB.  Le cas rapporte aussi que des officines ont contacté les praticiens pour des prescriptions de GHB chez des patients sortis de l’hôpital, et non de BHB.

Du fait de la rareté de la pathologie, les professionnels de santé peuvent ne pas connaitre parfaitement la pathologie, ses traitements et les points d’attention pour la prescription. Les maladies orphelines devraient être suivies de près par la pharmacovigilance, les traitements étant souvent en essai clinique, souvent hors AMM, et parfois faisant l’objet de préparation extemporanée. Ainsi on observe une difficulté de mise en place des traitements, et une difficulté de suivi, suite à la faible incidence de ces maladies.

L’état de santé du patient s’est normalisé quelques heures après la substitution du traitement, et n’a pas présenté de séquelles.

Bien que la littérature montre que l’informatisation des prescriptions permette une diminution des erreurs et des effets indésirables iatrogènes, les systèmes de correction automatique sont alors susceptibles d’en générer, notamment pour les maladies rares. Le paramétrage des préparations dans les systèmes d’information est toujours effectué manuellement quand cela est possible. La similarité entre le nom des traitements n’est pas non plus sans conséquence, et augmente ainsi le risque d’erreur, notamment pour les maladies rares.

Ligne directrice des BPP relative aux produits dangereux en enquête publique — 8 juin 2020

Ligne directrice des BPP relative aux produits dangereux en enquête publique

La réglementation française encadrant l’activité de préparation est organisée autour des Bonnes Pratiques de Préparation, document opposable paru en 2007.

Une révision de ce texte est en cours, depuis 2016 et la création d’un comité scientifique spécialisé temporaire (CSST) au sein de l’Agence du Médicament (ANSM).

Après une première version parue en enquête publique en 2019, la ligne directrice relative aux produits dangereux (Préparation de médicaments contenant des substances pouvant présenter un risque pour la santé et l’environnement) vient de paraître.

https://www.ansm.sante.fr/Activites/Elaboration-de-bonnes-pratiques/Enquete-publique-Revision-des-bonnes-pratiques-de-preparation/(offset)/0

Le document est en enquête publique jusqu’au 15 septembre 2020.

Surdosage lié à une préparation liquide de clonidine réalisée dans une pharmacie américaine — 19 mai 2020

Surdosage lié à une préparation liquide de clonidine réalisée dans une pharmacie américaine

Des médecins américains ont publié dans le Journal of Emergency Medicine un cas rapporté d’intoxication lié à une préparation liquide de clonidine ; était en cause au final la préparation dont la concentration était 8 fois supérieure à celle attendue et indiquée sur l’étiquette.

Un enfant de 12 ans autiste a été admis aux urgences avec des signes d’intoxication et de surdosage à la clonidine (bradycardie, sédation,….). Il venait d’entamer la veille au soir une nouvelle bouteille de clonidine forme buvable dosée à 0,09 mg/mL qu’avait réalisé la pharmacie.

Après résolution des symptomes, surveillance, le patient a repris un traitement par clonidine buvable fabriqué par l’hopital qu’il a très bien toléré. le flacon provenant de la ville a été analysé et a retrouvé une concentration de 0,72 mg/mL. La pharmacie n’avait pas rapporté de modification dans le procédé de préparation.

Les préparations liquides de clonidine se sont développées, notamment avec l’utilisation dans les troubles déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité. Une préparation habituellement réalisée peut conduire à des incidents pouvant avoir des conséquences majeures. Il est important de mettre en oeuvre un contrôle qualité dès que cela est possible. La discussion rappelle d’autres cas d’intoxication liés à des préparations réalisées en pharmacie. Cette activité de préparation se développe, notamment du fait des ruptures d’approvisionnement, et induit de nouveaux risques médicamenteux.

Préparation dans les pharmacies dans le contexte de la crise COVID — 19 avril 2020

Préparation dans les pharmacies dans le contexte de la crise COVID

Depuis le début de la crise « COVID-19 », les pharmacies hospitalières ont dû faire face à des réorganisations d’activités de manière à s’adapter à la situation, notamment pour les activités de préparation et de contrôle des médicaments. La demande de réalisation de la préparation se fait toujours dans le même contexte : rupture/tension d’approvisionnement insupportable en période de crise, adaptation de forme galénique, soutien à la recherche clinique ; de nombreuses ressources ont été mises en ligne afin d’aider les pharmaciens dans la réalisation de ces activités à mettre en oeuvre dans un délai souvent contraint. Notons par exemple l’initiative de l’association européenne de pharmacie hospitalière (European Assoication of Hospital Pharmacists EAHP), qui met à disposition des ressources à destination des pharmaciens hospitaliers.

Le lavage de mains fait partie des gestes que chacun doit adopter dans le contexte actuel. De nombreuses structures hospitalières et officinales se sont lancés dans la production de solution hydro-alcoolique (SHA), voire de gels hydro-alcooliques (GHA). La préparation de ces produits biocides est réalisé conformément aux arrêtés successifs, en terme de composition, étiquetage, et péremption. Cela a permis de pallier les difficultés de fourniture notamment initial de gels HA par les industriels. De nombreuses expériences réalisées au sein des pharmacies hospitalières ou des facultés de pharmacie ont permis la mise à disposition de volumes substantiels de SHA/GHA. La pharmacie du CHU de Lille dispose ainsi de la capacité, avec l’aide des professionnels de santé et des étudiants en pharmacie de la faculté de Lille, de produire et de conditionner jusqu’à 2000 L de SHA par jour.

Voir l’article de la voix du Nord : La pharmacie du CHU de Lille produit 2 000 litres de solution hydroalcoolique par jour.

Une autre pharmacie d’officine parisienne installée en pleine rue produit jusque 10 000 L par jour, et conditionne notamment dans des cubis !

Voir la vidéo : Pharmacie Delpech

L’adaptation des médicaments à la prise chez le patient en réanimation et/ou incapable de déglutir ou chez l’enfant a été une activité parfois à mettre en oeuvre. Ainsi, la direction européenne de la qualité des médicaments (EDQM), qui élabore la Pharmacopée Européenne, fournit des informations régulièrement actualisées sur les produits et préparation extemporanée de formulations pédiatriques pouvant être utiles dans le traitement de COVID-19. On trouve ainsi des informations sur le plaquenil (hydroxychloroquine), le kaletra (lopinavir et ritonavir) (pour lequel des ruptures de stock de la forme buvable pourraient conduire à un broyage des comprimés inappropriés, puisque conduisant à une très forte réduction de la biodisponibilité), etc …

La Pharmacopée Britannique a rendu accessible une liste de monographies de produits « sensibles » dans le cadre du COVID.

Documents – monographies COVID de la Pharmacopée Britannique

Enfin les ruptures à venir d’injectables utilisés comme sédatifs conduisent à la nécessité de d’envisager la réalisation de médicaments injectables. L’agence américaine fédérale en charge des médicaments (Federal Drugs Agency FDA) a émis des recommandations à destination des structures pharmaceutiques sous-traitantes ou non, pour faciliter la mise à disposition de certains médicaments injectables (midazolam, …) dans le contexte COVID, notamment en fournissant des dates de péremption et en précisant les spécifications à appliquer, en fonction de la taille du lot, de la source des matières premières, …

Politique temporaire américaine pour la préparation de certains médicaments pour les patients hospitalisés par des établissements de sous-traitance pendant l’urgence COVID-19

Politique temporaire américaine pour la préparation de certains médicaments pour les patients hospitalisés par les pharmacies non sous-traitantes pendant l’urgence de santé publique COVID-19

Par ailleurs la FDA a permis aux pharmacies qui réalisent des préparations à reconditionner et à combiner le propofol, pour répondre aux besoins hospitaliers actuels.