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2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne : Dose banding des chimiothérapies (J Vandenbroucke, UZ Gent) — 19 octobre 2016

2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne : Dose banding des chimiothérapies (J Vandenbroucke, UZ Gent)

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Il s’est déroulé vendredi 14 octobre le 2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne, à coté de Namur et de Dinant en Belgique, organisé par le Pr JD Hecq, pharmacien. Celui-ci a été précurseur dans la centralisation des injectables, la collecte de données et la réalisation d’études de stabilité.

Jan Vandenbroucke, pharmacien à l’UZ Gent a abordé l’optimalisation du process de préparation et administration des cytotoxiques, au travers du dose banding.

Le dose banding correspond à ne pas préparer la dose prescrite individualisée de chimiothérapie anticancer, mais des  gammes de dose (bandes), de manière à favoriser les préparations faites à l’avance. 

L’activité de préparation dans son hopital a une croissance de 5 à 10% par an, avec demande accrue de qualité :

  • Environnement de travail (PICS, USP 797 et surtout la nouvelle monographie USP 800, sur les substances dangereuses depuis aout 2016)
  • Produits finits : in process et/ou contrôle final
  • Documentation de toutes les étapes
  • Accréditation

Cela influence par le stress sur l’équipe de préparation, l’équipe de transport, les IDE, et le coût (pharmacie satellite et  personnel supplémentaire) et la perte de médicaments (souvent coûteux).

Les contrôles in process sont réalisés avec 2 caméras, avec reconnaissance des images et scanning des codes à barres.

De plus une traçabilité des numéros de lots, un contrôle gravimétrique, sont effectués et l’étiquetage avec code barre généré seront employés dans le futur. Une réflexion actuelle porte sur le trajet logistique.

Concernant la répartition et le lissage de la production, l’étude sur la production par semaine retrouve que le plus de productions se déroulent le matin et le lundi ; les plus lourdes et avec pompe sont faites le lundi actuellement.

Les piliers d’actions proposés sont :

1/ nivellement des patients par jour et par semaine

2/ consultation et prise de sang organisées le jour -2/-1

3/ dose banding

L’idéal est la combinaison des 3 piliers.

Le dose banding, peut faire peur à la mise en place. Cependant sans le savoir nous effectuons déjà du dose banding masqué. En effet les cytotoxiques oraux (temodal, topotecan, tarceva,…) sont à des dosages fixes.

Par ailleurs, du flat dosing versus m2 existe pour le trastuzumab 600 mg/SC vs 6 mg/kg IV.

Par ailleurs, la prescription est toujours initialement précise sur la dose, mais, en cas d’effet indésirable, la réduction de dose se déroule toujours de type -25%, -50% -100% ; jamais il n’a été vu une réduction de 13,75%…

La dose banding : ce n’est pas une limitation de la liberté thérapeutique, une limitation des doses possible, un moyen pour contrôler les médecins, un moyen de s’accorder avec gmp et pas une obligation.

Le dose banding peut être une manière de proposer des doses d’une façon intelligente et conséquente, une manière de réduire des doses de façon standardisé.

Le dose banding constitue un accord entre les médecins de l’hopital et la pharmacie sur le choix des molécules et le schéma admis dans le concept, les différences maximales admises entre la dose théorique et la dose proposée.

La pratique est davantage répandue au Royaume Uni, de ce fait la NHS devrait dans l’avenir obliger au Dose Banding au plan national.

Il est indépendant de tradition locale et régionale. La pratique est facile à intégrer dans un système de prescription.

L’avantage est de disposer d’une liste unique, pour toutes les molécules en schéma de traitement.

Il existe deux approches pour effectuer :

  • le DB linéaire : band avec écarts entre les bande qui sont toujours les mêmes ; cela est développé par Graham J Sewell depuis 15 ans en Angleterre
  • le DB logarithmique : développé par Burhan Zavery et Geoff Hall, qui permet un écart constant en % ; donc l’écart entre la dose donnée et théorique est entre -5% et +5%. Ce mode de DB permet de lever le problème de variation différente ; cette pratique est citée par la 8ème conférence NCRI sur le cancer.

Actuellement la pratique du DB concerne de nombreuses molécules : le 5-fluoro-uracile, l’épirubicine, le cisplatine et le cyclophosphamide.

Sont exclus de la pratique la pédiatrie et les essais cliniques.

Si une activité de dose banding est mise en œuvre, cela permet d’optimiser la préparation à l’avance et nécessite des données de stabilité  physique et chimique connue et suffisante.

La concentration du produit final doit être en concordance avec celle décrite dans l’étude de stabilité.

La sterilité doit être également garantie, c’est le pharmacien qui en est le responsable, au travers de ses installations, son personnel et ses procédures de travail.

 

Concernant le nombre de doses à préparer, cela est calculé grâce à deux éléments :

  • 1 évaluation des doses prescrites du mois passé (avec un nombre par dose dans mois passé de A unités)
  • Une stabilité maximale prouvée de B jours.

Le nombre d’unité à préparer est égale à (A/28) x (B/2)

Ainsi pour le 5FU stable 28 jours (donc des lots préparés pour une durée de 14 jours), cela concerne par exemple, pour le traitement de 143 patients, 1308 préparations en perfusion et en pompe élastomérique, avec 27 valeurs de concentration (bandes) différentes.

La déviation maximale entre la dose théorique et celle proposée pour les 1308 préparation est comprise entre -5,29%et +5,80%.

La mise en place de dose banding a aussi eu une influence positive sur le temps de préparation. Ainsi à l’observation de 363 preparations, avec 6 doses de 5FU différentes, 2 doses d’oxaliplatine et 4 doses de gemcitabine, le temps de préparation était de 7 minutes contre 20 minutes pour une préparation individuelle.

Cette mise en place a eu aussi un impact positif sur le délai de livraison aux patients, du fait d’une possibilité de préparation à l’avance passant de 13 à 38 %.

Sur le process, le dose banding permet aussi une standardisation, une préparation sur un mode semi automatique, avec la réalisation de contrôles prospectifs (chimiques et microbiologiques), avec une réduction de perte de medicament couteux.

Pour les opérateurs, cela représente moins de faute de calcul par rapport à des préparations individualisées, un gain de temps et une réduction du temps d’attente.

Le futur dans le dose banding concernera certainement les anticorps monoclonaux : en Angleterre les premiers retours d’expérience en Angleterre rapportent un écart toléré entre la dose prescrite et proposée par le DB de 10%. Ces bornes plus larges permettent d’organiser moins de bandes différentes ce qui élargit le nombre d’unités produites par bande.

Par ailleurs cela devrait permettre la mise en place de sous-traitances, voire de produits commerciaux (spécialités) à la condition que tous les hopitaux remontent les mêmes bandes.

Par ailleurs les premières études cliniques comparant un stratégie de type dose banding versus stratégie classique de prescription de la dose individualisée ont démarré.

Les évolutions internes prévues à l’UZ Gant sont d’augmenter le nombre de doses en stock : par ex 5FU de 6 à 10. Aussi certaines doses en stock ont changé.

De nouvelles molecules en stock sont aussi prévues : irinotecan (5 doses différentes), epirubicine (3) docetaxel (2), rituximab (4 doses).

L’avenir sera aussi d’augmenter les stocks produits (pour des produits se périmant au bout d’un mois : produire pour 3 semaines au lieu de 2 par exemple, en estimant les pertes dans un tel contexte).

Il est nécessaire aussi d’y inclure des molécules avec stabilité de moins de 14 jours.

L’utilisation d’automates permet une réduction de la reproductibilité et de l’ergonomie (notamment pour pompe) ; en plus, l’activité va plus vite, avec la possibilité d’atteindre des temps de production de 3 minutes par préparation.

2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne : statistiques dans les études de stabilité (B. Bihin) —

2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne : statistiques dans les études de stabilité (B. Bihin)

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Il s’est déroulé vendredi 14 octobre le 2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne, à coté de Namur et de Dinant en Belgique, organisé par le Pr JD Hecq, pharmacien. Celui-ci a été précurseur dans la centralisation des injectables, la collecte de données et la réalisation d’études de stabilité.

Mr B Bihin, statisticien au Mont Godinne, a présenté une nouvelle définition statistique de la stabilité chimique adaptée aux injectables.

Il a  rappelé quelques éléments historiques :

  • 1979 : obligation de fournir date expira par FDA
  • 1987 : l’armée américaine a retravaillé la stabilité post-expiration et cela a permis l’utilisation après la date d’expiration de 114 sur 119 médicaments.

Les recommandations internationales à appliquer pour l’industrie pour mener une étude de stabilité sont  les ICH Q1E datant de 2003.

Un groupe de travail (PQRI SSWG) a été créé en 2006 et a eu pour mission d’évaluer les référentiels américains.

En 2012 ce groupe PQRI SSWG a proposé des modifications sur ces référentiels de stabilité.

Au départ le concept de la stabilité passe le maintien de  la teneur au dela d’une limite acceptable de 10%, et en deça de considérer une dégradation du médicament.

L’ICH prévoit de réaliser les analyses sur plusieurs lots, et de combiner pour avoir une concentration moyenne +/- marge d’erreur. Donc l’ICH considère une definition de la stabilité comme étant une marge d’erreur en dessous de la valeur seuil.

3 critiques à cette méthode classique :

  • Modèle statistique : les 5 lots sont ceux auquel on s’interesse ; or ils sont un échantillon tiré dans un ensemble
  • Procédure en plusieurs étapes : plus on prend de lot, plus la « stabilité » va diminuer « automatiquement »
  • Le fait de se focaliser sur la moyenne

L’orateur a fait le parallèle avec la détermination de la taille d’un enfant à partir de son âge (pour monter dans une montagne russe).

Nouvelle approche : Instable des que 5% des lots (5ème percentile) ont une concentration inferieure à la limite acceptable.

Avant, l’analyse statistique était réalisée par une procédure en plusieurs étapes et analyse de covariance.

Maintenant il n’y a pas de méthode statistique définie. La démarche consiste à déterminer la pente de la dégradation ou une stabilité par échantillon.

Un intervalle autour de la moyenne qui capture le 5° percentile (tolerance prediction)

 

L’orateur a comparé plusieurs méthodes statistiques en retraitant les mêmes données brutes provenant d’une trentaine de publications (par bootstrap, QxB, Qxp, …).

Pour 19 etudes, il n’est pas retrouvé de différence dans les conclusions (cela  provient aussi que les études de stabilité sont réalisées sur des périodes pas sufisamment longues pour appréhender une instabilité). Dans 8 cas les conclusions auraient été différentes.

Il n’a pas été observé de grandes différences, et il faudrait des durées d’étude plus longues avec plus de différence.

Comme perspectives l’orateur a proposé de

  1. Departager les méthodes : par des études de simulation
  2. Les tester sur des données reelles

 

 

2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne : évaluer la stabilité des biosimilaires (Pr J Vigneron) —

2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne : évaluer la stabilité des biosimilaires (Pr J Vigneron)

 

biosimilaire

Il s’est déroulé vendredi 14 octobre le 2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne, à coté de Namur et de Dinant en Belgique, organisé par le Pr JD Hecq, pharmacien. Celui-ci a été précurseur dans la centralisation des injectables, la collecte de données et la réalisation d’études de stabilité.

La première présentation portait sur l’étude de la  stabilité des biosimilaires, par Jean Vigneron, pharmacien au CHRU de Nancy et en charge de Stabilis.

Il a rappelé la nécessité d’études de stabilité de ces nouveaux produits. L’étude de ces protéines, parfois des anticorps monoclonaux est parfois étudié, comme le cas de Il est reparti de l’exemple du rituximab, bientôt copié, dont il est retrouvé des données quand employé à dose standardisée dans Int J Pharm 2012 (Astier).

Aussi il est retrouvé des études de stabilité des anticorps monoclonaux lors de leur envoi dans les services par convoyage pneumatique avec la recherche d’un éventuelle dénaturation des anticorps monoclonaux.

Classiquement pour les petites molécules,il est utile de mener l’étude avec une méthode validée et dite stability indicating, susceptible de détecter les produits de dégradation (exemple pris par l’orateur du voriconazole dans le glucose à 4 mg/mL).

Pour les protéines (dont les anticorps monoclonaux) employés en thérapeutique, leur dimension et complexités étant différentes, il n’est pas possible d’appréhender la stabilité par une seule technique analytique. Ainsi les données de méthodologie à adopter et rapportées dans les ICH Q5C et Q6B concernant l’étude de stabilité des protéines précise qu’il faut employer un  ensemble de techniques (sans obliger à utiliser tel ou tel étude).

Les protéines sont sujettes aux phénomènes d’agrégation, qui peuvent être solubles ou non (exemple : précipitation d’ovalbumine des oeufs sur le plat, à la cuisson).

Les instabilités rapportées avec les protéines sont des déamidations, des ruptures des ponts disulfures, …

Les méthodes d’analyses employables sont multiples :

  • La turbidité (pour analyser l’agrégation),
  • La diffraction dynamique de la lumière, pour connaitre la taille des particules en suspension : plus la molécule est petite, plus elle bouge ; si le laser traverse de petites molécules qui bougent beaucoup, alors le pic se trouve décalé par rapport à des molécules plus grosses ;
  • cartographie peptidique (étude de la stab chimique) : après digestion, puis séparation des séquences d’acides aminés par des techniques LC/MS MS.
  • dichroisme ciculaire : polarisation d’une onde lumineuse ; comportement si molécules optiquement actifs ; donc modifications : pour apprécier structure secondaires, notamment les hélices
  • Spectrométrie infrarouge (IR) : dérivée seconde : pour étude de la structure secondaire
  • chromatographie ionique : sur étude de la structure primaire, pour juger la dégradation et déamidation (intéressant pour l’étude des structures contenant par exemple de l’asparagine)
  • chromatographie d’exclusion de gel : à l’intérieur : particules de gel : séparation en fonction de leur volume hydrodynamique
  • electrophorese (sur gel ou de type capillaire) la charge et la taille de la molécule vont influer sur la séparation
  • enfin la mesure de l’activité biologique : par exemple la cytotoxicité sur des cellules CD 20 pour le rituximab.

 

Jean  Vigneron a alors pris  l’exemple d’une étude récente portant sur le remsira° (infliximab), biosimilaire qui a été comparé au remicade. Les techniques employées étaient la comparaison par petide mapping (sur la structure primaire, pas de différence) ; l’étude de la structure 2 et 3° par IR (pour modification de structure secondaire), UV (pas de modification) et par chromatographie d’exclusion de taille. L’activité biologique (avec activité anti-tnf alpha), une même activité est retrouvée. De ce fait une identité a été démontrée entre les 2.

Il a été rappelé que souvent les biosimilaires sont plus « propres » ; et de plus, il a été rappelé que la qualité des princeps évolue aussi au fil des années.

Dans la base de données « stabilis » : un pictogramme dédié mentionne les études avec des biosimilaires.

Et l’extrapolation des données de stabilité, à un autre biosimilaire ou au princeps est elle possible ? D’après J. Vigneron, il n’y a pas d’argument actuellement pour ne pas pouvoir extrapoler.

Jean Vigneron en a profité pour présenter une nouvelle fonction de la base de données « stabilis », avec l’identification des équipes de recherche qui réalisent des études de stabilité, permettant de faire des recherches, par pays, localisation , hôpital/fac et le nom d’équipe.

Dans ce cas, 11 équipes de recherche sont susceptibles, en Europe d’étudier la stabilité des protéines.

Colloque sur la centralisation des injectables en Belgique — 3 septembre 2016