Preparations hospitalieres et magistrales

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2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne : Dose banding des chimiothérapies (J Vandenbroucke, UZ Gent) — 19 octobre 2016

2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne : Dose banding des chimiothérapies (J Vandenbroucke, UZ Gent)

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Il s’est déroulé vendredi 14 octobre le 2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne, à coté de Namur et de Dinant en Belgique, organisé par le Pr JD Hecq, pharmacien. Celui-ci a été précurseur dans la centralisation des injectables, la collecte de données et la réalisation d’études de stabilité.

Jan Vandenbroucke, pharmacien à l’UZ Gent a abordé l’optimalisation du process de préparation et administration des cytotoxiques, au travers du dose banding.

Le dose banding correspond à ne pas préparer la dose prescrite individualisée de chimiothérapie anticancer, mais des  gammes de dose (bandes), de manière à favoriser les préparations faites à l’avance. 

L’activité de préparation dans son hopital a une croissance de 5 à 10% par an, avec demande accrue de qualité :

  • Environnement de travail (PICS, USP 797 et surtout la nouvelle monographie USP 800, sur les substances dangereuses depuis aout 2016)
  • Produits finits : in process et/ou contrôle final
  • Documentation de toutes les étapes
  • Accréditation

Cela influence par le stress sur l’équipe de préparation, l’équipe de transport, les IDE, et le coût (pharmacie satellite et  personnel supplémentaire) et la perte de médicaments (souvent coûteux).

Les contrôles in process sont réalisés avec 2 caméras, avec reconnaissance des images et scanning des codes à barres.

De plus une traçabilité des numéros de lots, un contrôle gravimétrique, sont effectués et l’étiquetage avec code barre généré seront employés dans le futur. Une réflexion actuelle porte sur le trajet logistique.

Concernant la répartition et le lissage de la production, l’étude sur la production par semaine retrouve que le plus de productions se déroulent le matin et le lundi ; les plus lourdes et avec pompe sont faites le lundi actuellement.

Les piliers d’actions proposés sont :

1/ nivellement des patients par jour et par semaine

2/ consultation et prise de sang organisées le jour -2/-1

3/ dose banding

L’idéal est la combinaison des 3 piliers.

Le dose banding, peut faire peur à la mise en place. Cependant sans le savoir nous effectuons déjà du dose banding masqué. En effet les cytotoxiques oraux (temodal, topotecan, tarceva,…) sont à des dosages fixes.

Par ailleurs, du flat dosing versus m2 existe pour le trastuzumab 600 mg/SC vs 6 mg/kg IV.

Par ailleurs, la prescription est toujours initialement précise sur la dose, mais, en cas d’effet indésirable, la réduction de dose se déroule toujours de type -25%, -50% -100% ; jamais il n’a été vu une réduction de 13,75%…

La dose banding : ce n’est pas une limitation de la liberté thérapeutique, une limitation des doses possible, un moyen pour contrôler les médecins, un moyen de s’accorder avec gmp et pas une obligation.

Le dose banding peut être une manière de proposer des doses d’une façon intelligente et conséquente, une manière de réduire des doses de façon standardisé.

Le dose banding constitue un accord entre les médecins de l’hopital et la pharmacie sur le choix des molécules et le schéma admis dans le concept, les différences maximales admises entre la dose théorique et la dose proposée.

La pratique est davantage répandue au Royaume Uni, de ce fait la NHS devrait dans l’avenir obliger au Dose Banding au plan national.

Il est indépendant de tradition locale et régionale. La pratique est facile à intégrer dans un système de prescription.

L’avantage est de disposer d’une liste unique, pour toutes les molécules en schéma de traitement.

Il existe deux approches pour effectuer :

  • le DB linéaire : band avec écarts entre les bande qui sont toujours les mêmes ; cela est développé par Graham J Sewell depuis 15 ans en Angleterre
  • le DB logarithmique : développé par Burhan Zavery et Geoff Hall, qui permet un écart constant en % ; donc l’écart entre la dose donnée et théorique est entre -5% et +5%. Ce mode de DB permet de lever le problème de variation différente ; cette pratique est citée par la 8ème conférence NCRI sur le cancer.

Actuellement la pratique du DB concerne de nombreuses molécules : le 5-fluoro-uracile, l’épirubicine, le cisplatine et le cyclophosphamide.

Sont exclus de la pratique la pédiatrie et les essais cliniques.

Si une activité de dose banding est mise en œuvre, cela permet d’optimiser la préparation à l’avance et nécessite des données de stabilité  physique et chimique connue et suffisante.

La concentration du produit final doit être en concordance avec celle décrite dans l’étude de stabilité.

La sterilité doit être également garantie, c’est le pharmacien qui en est le responsable, au travers de ses installations, son personnel et ses procédures de travail.

 

Concernant le nombre de doses à préparer, cela est calculé grâce à deux éléments :

  • 1 évaluation des doses prescrites du mois passé (avec un nombre par dose dans mois passé de A unités)
  • Une stabilité maximale prouvée de B jours.

Le nombre d’unité à préparer est égale à (A/28) x (B/2)

Ainsi pour le 5FU stable 28 jours (donc des lots préparés pour une durée de 14 jours), cela concerne par exemple, pour le traitement de 143 patients, 1308 préparations en perfusion et en pompe élastomérique, avec 27 valeurs de concentration (bandes) différentes.

La déviation maximale entre la dose théorique et celle proposée pour les 1308 préparation est comprise entre -5,29%et +5,80%.

La mise en place de dose banding a aussi eu une influence positive sur le temps de préparation. Ainsi à l’observation de 363 preparations, avec 6 doses de 5FU différentes, 2 doses d’oxaliplatine et 4 doses de gemcitabine, le temps de préparation était de 7 minutes contre 20 minutes pour une préparation individuelle.

Cette mise en place a eu aussi un impact positif sur le délai de livraison aux patients, du fait d’une possibilité de préparation à l’avance passant de 13 à 38 %.

Sur le process, le dose banding permet aussi une standardisation, une préparation sur un mode semi automatique, avec la réalisation de contrôles prospectifs (chimiques et microbiologiques), avec une réduction de perte de medicament couteux.

Pour les opérateurs, cela représente moins de faute de calcul par rapport à des préparations individualisées, un gain de temps et une réduction du temps d’attente.

Le futur dans le dose banding concernera certainement les anticorps monoclonaux : en Angleterre les premiers retours d’expérience en Angleterre rapportent un écart toléré entre la dose prescrite et proposée par le DB de 10%. Ces bornes plus larges permettent d’organiser moins de bandes différentes ce qui élargit le nombre d’unités produites par bande.

Par ailleurs cela devrait permettre la mise en place de sous-traitances, voire de produits commerciaux (spécialités) à la condition que tous les hopitaux remontent les mêmes bandes.

Par ailleurs les premières études cliniques comparant un stratégie de type dose banding versus stratégie classique de prescription de la dose individualisée ont démarré.

Les évolutions internes prévues à l’UZ Gant sont d’augmenter le nombre de doses en stock : par ex 5FU de 6 à 10. Aussi certaines doses en stock ont changé.

De nouvelles molecules en stock sont aussi prévues : irinotecan (5 doses différentes), epirubicine (3) docetaxel (2), rituximab (4 doses).

L’avenir sera aussi d’augmenter les stocks produits (pour des produits se périmant au bout d’un mois : produire pour 3 semaines au lieu de 2 par exemple, en estimant les pertes dans un tel contexte).

Il est nécessaire aussi d’y inclure des molécules avec stabilité de moins de 14 jours.

L’utilisation d’automates permet une réduction de la reproductibilité et de l’ergonomie (notamment pour pompe) ; en plus, l’activité va plus vite, avec la possibilité d’atteindre des temps de production de 3 minutes par préparation.