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Stabilité des vaccins COVID-19 de nanoparticules lipidiques : comment l’évaluer ? — 3 juillet 2022

Stabilité des vaccins COVID-19 de nanoparticules lipidiques : comment l’évaluer ?

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Les vaccins contre COVID-19 apparus emploient pour certains d’entre eux la technologie de l’ARN messager (ARNm). Ces vaccins COVID-19 à base d’ARNm permettent de coder pour la glycoprotéine virale Spike (S) du SARS-CoV-2 qui comprend deux substitutions de proline (mutations dites « K986P » et « V987P »), de manière à stabiliser la conformation de perfusion de la glycoprotéine. Ces brins d’ARNm sont chargées négativement.

Au vu du risque de dégradation de ces structures d’ARNm fragiles, plusieurs stratégies ont été employées de manière à les protéger et leur permettre d’atteindre leur cible au niveau du cytoplasme cellulaire. Parmi ces stratégies, celle développée par BioNTech/Pfizer consiste à encapsuler l’ARNm dans des nanoparticules lipidiques, contenant des lipides ionisables cationiques. Par ailleurs des PEG couplés à des lipides permettent en surface d’apporter de la furtivité à l’ensemble de la particule dans l’organisme.

On comprend de ce fait que l’évaluation de la stabilité de l’ensemble de la forme pharmaceutique comprend à la fois l’évaluation de l’ARNm mais également des nanoparticules.

Dans une note récente publiée dans le journal américain de pharmacie hospitalière (Am J Health-Syst Pharm), David Driscoll (expert reconnu sur les dispersions injectables) a évoqué les aspects relatifs à la stabilité physique des dispersions de ces nanoparticules lipidiques qui ont 2 composants critiques :

  • les lipides fonctionnels affectant potentiellement le principe actif (ici l’ARNm),
  • les lipides structurels affectant la stabilité de la dispersion,

Des différences significatives d’instabilité chimique de l’ARNm restée intègre ou non ont été rapportées entre les lots dédiés pour les essais cliniques et commerciaux.

Généralement pour un principe actif « classique », les limites généralement retrouvées dans les pharmacopées sont de plus ou moins 10% de la teneur indiquée sur l’étiquette.

Aussi, il n’y a pas de consensus officiel quant à la ou aux meilleures méthodes physiques pour évaluer la stabilité des dispersions de ces nanoparticules.

À l’heure actuelle, la norme la plus proche retrouvée dans une Pharmacopée est le chapitre général 729 de la pharmacopée américaine (USP) (USP <729>), mais les limites s’appliquent à des gouttelettes d’huile de triglycéride stabilisées par des phospholipides dans l’eau (comme ce que l’on retrouve dans les émulsions de nutrition parentérale). Le diamètre moyen des gouttelettes (DMG) ne doit alors pas dépasser 500 nm. Or les dispersions de nanoparticules lipidiques ont un DMG d’un ordre de grandeur inférieur à celui spécifié dans l’USP <729>; ainsi, il n’existe aucune méthode ou directive officielle qui s’applique à ces dispersions. A noter que la Pharmacopée Européenne ne mentionne pas de spécificité relative aux dispersions injectables.
Cette préoccupation pourrait également être pertinente pour les nanoparticules lipidiques employées comme vaccins COVID-19. La stabilité de la distribution granulométrique – en particulier la « queue » de grand diamètre et «aberrante» des agrégats – signale des problèmes majeurs de stabilité physique, qui ont des implications claires pour les lipides structurels maintenant la dispersion colloïdale. Ces particules surdimensionnées modifient également de manière significative la distribution homogène du principe actif au sein des lipides fonctionnels dans la forme galénique pharmaceutique. Par conséquent, l’administration imprécise et incohérente de quantités suffisantes de vaccin qui en résulte peut induire des réponses cliniques inappropriées.
Heureusement, les technologies à employer sont disponibles pour déterminer les nanoparticules lipidiques d’intérêt dans la gamme adaptée de taille submicronique. Des exigences de la pharmacopée devraient maintenant être élargies pour établir des limites de taille « officielles » de particules pour les nanoparticules de même type que les paramètres précédemment établies pour les émulsions injectables lipidiques dans l’USP <729> (c’est-à-dire la taille moyenne des particules et la queue de la distribution granulométrique de grand diamètre).

Structure et stabilité des vaccins COVID-19 à ARN messager : revue de la littérature — 16 mai 2021

Structure et stabilité des vaccins COVID-19 à ARN messager : revue de la littérature

Une revue de la littérature publiée dans International Journal of Pharmaceutics (en accès libre) présente les éléments relatifs à la structure et à la stabilité des vaccins COVID-19 à ARN messager (COMIRNATY° (Pfizer) et de Moderna).

Ces vaccins sont composés d’une combinaison d’ARN messager qui est protégé par des nanoparticules lipidiques.

Les auteurs font le parallèle sur l’interaction rencontré entre l’ARN interférant et les nanoparticules d’un médicament, le patisiran, commercialisé depuis quelques années, dans l’amylose à transthyrétine.

Une partie décrit les méthodes d’optimisation de la partie ARN pour promouvoir la traduction et la stabilité in vivo.

L’article décrit le type d’interaction entre le brin d’ARN et les lipides, le type d’organisation de l’ARN dans les particules, et toutes les méthodes d’analyse utiles, à la fois du brin d’ARN, de la particule lipidique, ainsi que de l’interaction.

La composition des nanoparticules lipidiques et des excipients (tampons) ainsi que des précisions sur les formulations sont fournies dans cet article très bien détaillée (type de lipides, …).

L’ARN messager et les particules lipidiques étant deux éléments fragiles, susceptibles d’êtres déstabilisés, tout comme l’interaction entre les deux, la fin de l’article se projette sur les moyens d’améliorer cette stabilité. Et finalement décrit ce qui est finalement le plus à risque de se déstabiliser : l’ARN messager.

Des clés sur la stabilité pour optimiser la conservation et le stockage sont fournies (lyophilisation, optimisation des excipients), notamment du fait de la proximité avec le PATISIRAN.